普米克令舒 混悬液 Pulmicort Respules Susp
性状
布地奈德的化学名为16α,17α-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11β,21-二羟基-3,20二酮,分子式为C25h34O6。分子量为430.5。本品为细微颗粒混悬液,静置后有细微颗粒沉淀,振摇后成为白色或类白色混悬液。
药理作用
动物与人体研究表明,在一很大的剂量范围内其局部抗炎作用与全身糖皮质激素作用之间有一优越的比例,这是因为布地奈德经全身吸收后,首次通过肝脏约85-90%被降解,且形成的代谢物的生物活性较低。检测局部甾体激素在人体中抗炎作用的皮肤漂白试验中,布地奈德的强度是二丙酸倍氯米松的2倍左右。通过测定清晨血浆中皮质醇的下降和对白细胞的分类计数的影响,发现布地奈德具有比二丙酸倍氯米松较少的全身作用。布地奈德的局部抗炎活性与全身作用的比例提高是由于其较高的糖皮质激素受体亲和力,以及较强的首过代谢和较短的半衰期。现已发现0.8 mg剂量可抑制血浆皮质醇水平和尿液中皮质醇的排泄,单剂量吸入3.2 mg布地奈德对血浆皮质醇水平的抑制作用与口服10 mg泼尼松龙相仿。在豚鼠实验中,布地奈德主要针对"igE"而不是"igG"介导的肺部过敏反应。在哮喘病人中,每天吸入1 mg布地奈德,预防治疗1-4周,可抑制过敏原激发的速发型支气管反应,作用强度与预防治疗时间的长短相关。在吸入治疗1周后也可抑制迟发型反应。吸入布地奈德预防治疗2-4周,可降低哮喘病人对直接(组胺,醋甲胆碱)和间接(运动)刺激产生的非特异性支气管高反应,作用强度与预防治疗时间的长短相关。
药代动力学
布地奈德90%在首过代谢时失活,经代谢形成极性强的代谢物,其糖皮质激素全身活性比母体化合物低100多倍。经布地奈德气雾给出的药量中约10%沉积在肺部,布地奈德的分布容积在成人约300 L,在儿童中约为3.1-4.8 L/kg,显示出其较高的组织亲和力,在人类血浆蛋白结合率为88.3±1.5%。成人经气雾吸入后的血浆半衰期为2.0±0.2小时,儿童为1.5小时。血浆峰浓度在用药后即刻出现。在人肺和血清中只观察到极少的生物转化。在志愿者中,吸入氚标记的布地奈德后,在尿中检出用量的31.8±7.5%,在粪便中发现15.1±4.3%(0-96小时)。计算所得的原形布地奈德的血浆清除率,在成人为84 L/小时,儿童为1.5-2 L/kg/小时。
毒理研究
在豚鼠中,布地奈德不会加强β受体介导的支气管扩张作用,不会影响茶碱引起的呼吸道平滑肌的松弛。在人体中,单剂量经口腔吸入高达1.6 mg布地奈德产生轻度的支气管扩张,该作用在吸入6小时后可达最大作用,并持续12小时。在小鼠和大鼠的试验中,口服试验剂量分别高达每天200和50微克/千克,以观察布地奈德的致癌性。结果显示对小鼠没有致癌作用。有一研究指出,雄性Sprague-Dawley大鼠在服用布地奈德,大脑神经胶质瘤的发生率有所增加,但结果被认为是不确定的。进一步在雄性Sprague-Dawley和Fischer大鼠中进行的研究表明,在布地奈德治疗组中,神经胶质瘤的发生率很低,与糖皮质激素对照组或空白对照组之间没有区别。现已得出结论,认为布地奈德治疗不会增加大鼠大脑神经胶质瘤的发生率。在雄性大鼠中每天给予10、25和50微克/千克剂量,每天服用25和50微克/千克的动物的原发性肝细胞肿瘤的发生率增加。对雄性Sprague-Dawley大鼠的重复研究发现,所有三组接受糖皮质激素(布地奈德,泼尼松龙、曲安奈德)都观察到此现象,因而提示这是糖皮质激素的作用。在6个不同的测试系统中研究布地奈德的致突变作用,没有发现布地奈德有致突变或诱裂的作用。
适应症
治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗,建议在其它方式给予类固醇治疗不适合时,应用吸入用布地奈德混悬液。
用法用量
如果发生哮喘恶化,布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药,根据不同的雾化器,病人实际吸入的剂量为标示量的40-60%。雾化时间和输出药量取决于流速除以雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器,适当的药液容量为2-4 mL。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后不能形成完全稳定的悬浮,则应丢弃。起始剂量,严重哮喘期和减少口服糖皮质激素时的剂量 :成人 :1-2 mg/次,1天2次 ;儿童 :0.5-1 mg/次,1天2次。维持剂量应个体化,应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量 :成人 :0.5-1 mg/次,1天2次。儿童 :0.25-0.5 mg/次,1天2次。
不良反应
布地奈德的耐受性好,大多数不良反应都很轻,且为局部性。布地奈德引起的全身作用和口咽并发症与剂量有关。每天服用1.6 mg或更多布地奈德,且长期单独使用的病人中,有50%(n=10)的病人出现类固醇过量的临床表现。已见报道的不良反应(>1%)包括 :声嘶、溃疡、咽部疼痛不适、舌部和口腔刺激、口干、咳嗽和口腔念珠菌病。如果发现口咽念珠菌病,可用适当的抗真菌药治疗,并继续使用布地奈德。让病人在每次吸入后漱口,可使念珠菌感染的发生率减至最低。偶见下列不良反应报道(<1%):喉部不适、头痛、头晕、味觉减弱、口渴、腹泻、恶心、体重增加、疲劳和皮肤反应(如荨麻疹、皮疹和皮炎)。精神症状,如神经质、烦躁不安和抑郁,在使用布地奈德和其它糖皮质激素都有报道。罕见布地奈德在气道高反应性病人中引起支气管收缩。支气管痉挛可用吸入β2受体激动剂治疗。
禁忌症
对布地奈德或任何其他成分过敏者禁用。
警告
注意事项
必须告知病人布地奈德是一种预防治疗药物,必须常规使用,作为缓解急性哮喘发作时不应单独应用。对于同时采用吸入支气管扩张剂的病人,建议应在使用布地奈德前先用支气管扩张剂以便增加进入支气管树的布地奈德药量。在使用两种吸入剂之间应间隔几分钟。临床管理 :非口服皮质类固醇依赖的病人用推荐剂量的布地奈德治疗,一般在10天内产生治疗作用。对于气管内有过多粘液分泌物的病人,应在使用布地奈德的同时给予短期(约2周)口服皮质类固醇的治疗,开始用高剂量,逐渐降低,至少应持续治疗1个月,才可确定所给剂量的布地奈德所能达到的最大效应。口服皮质类固醇依赖的病人 :以前口服皮质类固醇的病人转为使用吸入用布地奈德混悬液时,需要特别小心,因为长期口服皮质类固醇治疗所导致下丘脑-垂体-肾上腺功能紊乱的恢复很慢。应在病人的哮喘处于相对稳定的状态时开始布地奈德治疗。必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约2周,然后逐渐减少口服类固醇剂量(如每4天减少1 mg泼尼松龙和相当剂量的其它口服类固醇,但减少药量的速率应视临床反应而个体化),尽可能降至最低剂量。病人在继续口服类固醇时,布地奈德的量不应改变。在许多情况下,用吸入的布地奈德完全取代口服皮质类固醇时可能的。部分病人需维持低剂量的口服类固醇。某些病人在撤除口服皮质类固醇时可能感到不适,因为皮质类固醇的全身作用降低,医生需要强调用布地奈德治疗原因。机体重新获得产生足量天然皮质类固醇的时间可能很长,可长至12个月。改用布地奈德的病人应带警示卡,指出他们在紧急状态,例如严重感染、创伤或外科手术时,可能需要额外补充全身皮质类固醇。在这情况下,可能需要额外口服皮质类固醇。从口服治疗过渡到使用吸入用布地奈德混悬液,会出现全身类固醇作用低下的表现。早期的过敏症状可能会再出现(例如鼻炎、湿疹和结膜炎),病人可能会感到疲倦、头痛、肌肉和关节疼痛和偶有恶心和呕吐、在这些情况下,需采取进一步的医疗措施。布地奈德不适用于快速缓解支气管痉挛,因此布地奈德不宜单独用于治疗哮喘持续状态或其它哮喘急性发作,后者需加强治疗措施。对于由口服类固醇转为布地奈德治疗的病人,需要特别小心,因为下丘脑-垂体-身上线轴需要几个月才能完全恢复。在哮喘加重或严重发作期间,病人需要额外口服类固醇。建议这些病人随身带警示卡。以前曾接受高剂量类固醇全身治疗的病人,从口服治疗改用布地奈德治疗时,可能再发生早期的过敏症状,例如鼻炎和湿疹,因为布地奈德的全身类固醇作用较低。高剂量的糖皮质类固醇可能会掩盖一些已有感染的症状, 也可能在使用时产生新的感染。对患活动或静止期肺结核病的病人或呼吸系统的真菌、细菌或病毒感染者,需特别小心。由于在长期高剂量治疗过程,发现部分病人有一定程度肾上腺皮质功能抑止,因此建议进行血液学和肾上腺功能的监测。当存在气胸、气囊肿或纵隔气肿等情况时,不宜通过正压输送系统(如iPPB)给药,除非已进行特殊的引流。
孕妇及哺乳期妇女用药
在动物研究中发现布地奈德可透过胎盘屏障。和其他类固醇激素一样,布地奈德皮下给药后在兔子和大鼠中已发现胚胎发育异常。大鼠吸入后也见到相似的作用。这些发现与人的相关性还没有确定。大量的前瞻性流行病学研究结果及世界范围的上市后使用经验未发现怀孕期间使用吸入布地奈德会对胚胎及新生儿产生不良作用。与其他药物一样,怀孕期间使用布地奈德应当权衡其对母体的益处及其对胚胎的可能风险。如果在怀孕时不能避免使用糖皮质激素,最好选用吸入性糖皮质激素,因为其全身作用较低。对于在怀孕期间母亲应用大量糖皮质激素的婴儿,应注意观察,小心其肾上腺功能减退的发生。没有关于布地奈德进入母乳的报道,建议使用布地奈德的妇女停止母乳喂养。
儿童用药
老年患者用药
同成人。
药物相互作用
未见布地奈德与其它治疗哮喘的药物发生有临床意义的相互作用的报道。
药物过量
症状 在多数情况下,偶尔的过量不会产生任何明显症状,但会降低血浆皮质醇水平,增加血液循环中中性粒细胞的数量和百分比。淋巴细胞和嗜酸粒细胞数量和百分比会同时降低。习惯性的过量会引起肾上腺皮质功能亢进和下丘脑-垂体-肾上腺抑制。治疗 停用布地奈德或降低剂量。但下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复正常是一个很慢过程,因而这些症状的消失也是一个很慢的过程。
用药须知
配伍 :吸入用布地奈德混悬液可与0.9%生理盐水、特布他林、沙丁胺醇,色甘酸钠或异丙托溴铵溶液混合使用。配伍禁忌 :至今还未见报道。
贮藏/有效期
8-30°C保存,不可冷藏。有效期2年。