思瑞康 包衣片 Seroquel Coated Tab
制造商
阿斯利康
性状
富马酸喹硫平的化学名称为 :11-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基-1-哌嗪基]二苯骈(b,f)(1,4)硫氮杂富马酸盐(2:1),其分子式 :(C21h25N3O2S)2·C4h4O4,分子量 :883.08。本药25 mg、100 mg、200 mg为双凸圆形薄膜衣片,25 mg为粉红色,100 mg为黄色,200 mg为白色 ;300 mg为胶囊形白色薄膜衣片 ; 除去薄膜衣后均显白色。
药理作用
喹硫平是一种新型非典型抗精神病药物,为多种神经递质受体拮抗剂。在脑中,喹硫平对5-羟色胺(5-hT2)受体具有高度亲和力,且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组胺h1受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力,对肾上腺素能α2受体亲和力低,但对胆碱能毒蕈碱样受体或苯二氮受体基本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。药效学作用 动物试验结果所预测的EPS发生的可能性显示 :有效阻断多巴胺D2受体的喹硫平剂量只导致轻微的强直症 ;喹硫平选择性地减少中脑边缘系统a10多巴胺能神经元的放电而对与运动功能有关的黑质纹状体a9神经元作用较弱 ;对神经阻滞剂过敏的猴子,喹硫平只显示出轻微的导致肌张力障碍的作用。临床疗效 3项安慰剂对照的临床试验结果,包括1项喹硫平剂量为每日75-750 mg的试验显示,喹硫平所致EPS 发生率与安慰剂组EPS 发生率或合用抗胆碱能药物 EPS发生率无差异。喹硫平不产生持久的催乳素升高现象。在1项多种固定剂量临床试验的结果中表明,不同喹硫平剂量组所出现的催乳素水平变化没有差异,与安慰剂组之间也无差异。临床试验显示,喹硫平对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。1项与氯丙嗪,两项与氟哌啶醇对照的试验显示,喹硫平的短期疗效与对照药物相当。
药代动力学
喹硫平口服后吸收良好,代谢完全,人类血浆中主要的代谢产物不具有明显的药理学活性。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响,喹硫平的消除半衰期大约为7小时。血浆蛋白结合率为83%。临床试验证实,每日2次给药时喹硫平是有效的。正电子发射断层摄影术(PET)研究资料进一步证实,该药对5-hT2和D2受体的占位作用在给药后可持续12小时。 喹硫平的药代动力学是线性的,无性别差别。 老年人喹硫平的平均清除率较18-65岁成年人低30-50%。严重肾损害(肌酐清除率低于30 mL/min/1.73 m2)和肝损害(稳定性酒精性肝硬化)的患者,喹硫平的平均血浆清除率可下降约25%,但个体清除率值都在正常人群范围之内。喹硫平代谢较完全,服用放射性标记的喹硫平后尿或粪便中原形化合物仅占未改变的药物相关物质的 5%以下。大约73%的放射活性物从尿中排出,21%从粪便中排出。离体研究证实喹硫平的主要代谢酶为细胞色素P450酶系统的CYP 3a4。在1项多剂量临床试验中,评价了健康志愿者在酮康唑治疗前或治疗期间,服用喹硫平的药代动力学。结果表明合用酮康唑导致喹硫平平均Cmax和aUC分别增加235%和522%,相应的平均口服清除率减少84%。喹硫平的平均半衰期从2.6小时增加至6.8小时,但平均tmax未改变。喹硫平及其几种代谢产物是细胞色素P450酶系1a2,2C9,2C19,2D6 和 3a4的弱抑制剂,但只在高于300-450 mg/日的人类有效剂量范围的10-50倍的浓度时才出现。根据这些离体研究结果,喹硫平与其它药物合用时不易导致具有临床意义的与细胞色素P450酶相关的药物抑制作用。
毒理研究
急性毒性研究 :喹硫平的急性毒性很低,给小鼠和大鼠口服(500 mg/kg)或腹腔注射(100 mg/kg)后,出现典型的抗精神病药物的效应,包括活性减少,上睑下垂,翻正反射丧失,流涎以及抽搐。重复给药毒性研究 :给大鼠、狗和猴子重复使用喹硫平,可见预期的抗精神病药物样中枢神经系统作用(如低剂量时镇静、高剂量时震颤、抽搐或虚弱)。由喹硫平或其代谢产物对多巴胺D2受体的拮抗作用所致的高催乳素血症在不同种系的动物中各不相同,但在大鼠最突出,在12个月的连续研究中发现了由此产生的一系列效应,包括乳腺增生,垂体重量增加,子宫重量下降和雌性发育加快。与肝酶诱导相一致的对肝脏的可逆性形态学和功能影响见之于小鼠、大鼠和猴子。甲状腺细胞增生和相应的血浆甲状腺激素水平的变化可见之于大鼠和猴子。几种组织,尤其是甲状腺的色素沉着并不伴发任何形态学或功能上的影响。 在狗身上曾发生一过性心率增加,但不伴随对血压的影响。 在每日100 mg/kg给狗服用6个月后,发现有后三角性白内障,这与抑制了晶状体胆固醇的生物合成相一致。在剂量达到每日225 mg/kg给予猕猴或啮齿类动物均未发现白内障。在人类的临床研究监测中未发现有与药物有关的角膜浑浊。 所有的毒性研究中均未发现有中性粒细胞下降或粒细胞缺乏症。致癌研究 :在大鼠研究(每日剂量0,20,75,250 mg/kg)中发现,雌性大鼠各个剂量组乳腺癌的发生率有所增加,继之以长期的高催乳素血症。 在雄性大鼠(250 mg/kg/日)和小鼠(250和750 mg/kg/日),甲状腺泡细胞良性腺瘤样变的发病率增加,这与已知的啮齿类动物所特定的由于肝脏对甲状腺素的清除率增高结果相一致。生殖研究 :与催乳素水平增高有关的效应(雄性的生殖能力有轻微的下降及假性妊娠、发情期延长,交尾前间期延长和受孕机率下降)可见于大鼠,但这与人类并没有直接相关的意义,因为不同种系之间生殖过程的激素控制是不同的。 喹硫平无致畸作用。致突变研究 :遗传毒理研究显示,喹硫平无致突变及致断裂作用。
适应症
本药适用于治疗精神分裂症。
用法用量
口服,1日2次,饭前或饭后服用。 成人 用于治疗精神分裂症 :治疗初期的日总剂量为 :第1日50 mg,第2日100 mg,第3日200 mg,第4日300 mg。从第4日以后,将剂量逐渐增加到有效剂量范围,一般为每日300-450 mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日150-750mg。老年患者 与其它抗精神病药物一样,本品慎用于老年患者,尤其在开始用药时。老年患者的起始剂量应为每日25 mg。随后每日以25-50 mg的幅度增至有效剂量,但有效剂量可能较一般年轻患者低。肾脏和肝脏损害患者 口服喹硫平后的清除率在肾脏和肝脏损害的患者中下降约25%。喹硫平在肝脏中代谢广泛,因此应慎用于肝脏损害的患者。对肾脏或肝脏损害的患者,本品的起始剂量应为每日25 mg。随后每日以25-50 mg的幅度增至有效剂量。
不良反应
本品最常报告的药物不良反应(aDR)为困倦,头晕,口干,轻度无力,便秘,心动过速,直立性低血压以及消化不良。与其他抗精神病药物一样,晕厥,神经阻滞剂恶性综合征,白细胞减少,中性白细胞减少以及周围性水肿的发生与本品相关。以下列出本品治疗时不良反应的发生率,该表是根据国际医药科学组织委员会(CiOMSiii工作组)推荐的格式制作的。非常常见(≥ (greater than or equal to) 10%) :神经系统疾病 - 头晕、困倦(通常是在治疗的前2周,一般持续给药后即可消除)。常见(≥ (greater than or equal to) 1%-<10%) :血液和淋巴系统疾病-白细胞减少症 ;心脏疾病-心动过速 ;胃肠道疾病-口干、便秘、消化不良 ;全身及给药部位-轻度无力、周围性水肿 ;检查-体重增加(主要出现于治疗的前几周)、血清转氨酶升高(aLT, aST) ;神经系统疾病-晕厥 ;呼吸系统、胸部及纵隔疾病-鼻炎 ;血管疾病-直立性低血压。 不常见(≥ (greater than or equal to) 0.1%-<1%) :血液和淋巴系统疾病-嗜酸性粒细胞增加 ;免疫系统疾病-过敏 ;检查-γ-GT升高、非空腹状态时血清甘油三酯水平升高、总胆固醇水平升高 ;神经系统疾病-癫痫。罕见(0.01%-<0.1%) :全身及给药部位-神经阻滞剂恶性综合征 ;生殖系统及乳房疾病-阴茎异常勃起。非常罕见(<0.01%) :血液和淋巴系统疾病-中性白细胞减少。注意 :在本品的对照临床试验中没有持续的严重的中性白细胞减少或粒细胞缺乏症的报道。在上市后的应用中,停用本品治疗后,白细胞减少和/或中性白细胞减少可恢复。可能出现白细胞减少和/或中性白细胞减少的危险因素包括,已经存在的白细胞计数偏低,和曾有药物诱导性白细胞减少和/或中性白细胞减少的病史。在服用本品的某些患者,曾观察到出现无症状的血清氨基转移酶(aLT,aST)或γ-GT水平增高。这种增高通常在本品继续治疗过程中恢复。与其它具有α1 肾上腺素能阻断作用的抗精神病药物一样,本品可能导致直立性低血压(伴有头晕),心动过速,在某些患者会有晕厥;这些事件更易发生于开始的剂量增加期。本品治疗可伴有轻微的、与剂量有关的甲状腺激素水平下降,尤其是总T4和游离T4。总T4和游离T4的下降在喹硫平治疗的第2-4周最显著,长期治疗过程中没有进一步下降。几乎所有的患者在停用喹硫平后其对总T4和游离T4的影响可以恢复,而且与疗程无关。仅在高剂量情况下观察到总T3的少量下降和T3逆转。TBG水平未有改变,并且一般没有TSh的相应升高,这表明本品不会引起有临床意义的甲状腺功能减退。在以喹硫平治疗期间,非常罕见有高血糖和原有糖尿病病情加重的报告。与其它抗精神病药物一样,本品也可能引起体重增加,主要是在治疗的前几个星期。与其它抗精神病药物一样,本品可能会导致QTc间期延长,但在临床试验中这种变化不会持续增加(见【注意事项】)。已有报告急性撤药反应(见【注意事项】)。
禁忌症
对本品任何成份过敏的患者禁用。
警告
注意事项
心血管疾病 本品应慎用于已知有心血管疾病、脑血管疾病或其它有低血压倾向的患者。本品可能会导致直立性低血压,尤其是在最初的加药期;在老年患者中上述现象较年轻患者多见。在临床试验中,使用喹硫平不伴发持久性QTC 间期的延长。但与其它抗精神病药物一样,如果将喹硫平与其它已知会延长QTC 间期的药物合用时应当谨慎,尤其是用于老年患者时。癫痫 在临床对照试验中,服用本品的患者的癫痫发生率与服用安慰剂的患者无区别。与其它抗精神病药物一样,当用于治疗有癫痫病史的患者时应予以注意。迟发性运动障碍 与其它抗精神病药物一样,长期服用本品治疗也有导致迟发性运动障碍的可能性。如果出现迟发性运动障碍的体征和症状,应考虑减少本品剂量或停用。神经阻滞剂恶性综合征 抗精神病药物(包括本品,参见[不良反应])治疗会伴发神经阻滞剂恶性综合征。临床表现包括高热、精神状态改变、肌肉强直、植物神经功能紊乱以及肌磷酸激酶活性增加。若出现此种情况,应停用本品并给予适当的治疗。急性撤药反应 在突然停用高剂量的抗精神病药物后,非常罕见有急性撤药反应(包括恶心,呕吐及失眠)的报告;可能还会出现精神病症状复发,同时还有报告出现非自主运动障碍(如静坐不能,张力障碍和运动障碍)。因此,建议逐步撤药。对驾驶和操作机器的影响 由于本品可能会导致困倦。因此对操作危险机器包括驾驶车辆的患者应予提醒。
孕妇及哺乳期妇女用药
本品用于人类妊娠时的疗效和安全性尚未肯定(对动物的生殖毒性资料见【药理毒理】一节的毒理---生殖毒性研究部分)。因此,只有在获益大于潜在危险的情况下本品才能用于妊娠中的患者。喹硫平在人类乳汁中的排泄情况尚不清楚。哺乳妇女若服用喹硫平应劝其在服药期间中断哺乳。
儿童用药
本药用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价。
老年患者用药
见【用法用量】。
药物相互作用
本品与肝酶诱导剂如卡马西平同时使用时可降低喹硫平的全身吸收。因此,在本品与肝酶诱导剂同时使用时,应根据临床反应考虑增加本品的剂量。当与强效的CYP 3a4抑制剂(如唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素)合用时,喹硫平的血浆浓度可显著高于临床试验中观察到的水平(见【药代动力学】)。因此在这种情况下应使用较低剂量的本品。在老年或体质虚弱的患者用药时应慎重。所有患者用药前均应考虑风险-效益比。由于喹硫平主要具有中枢神经系统作用,本品在与其它作用于中枢神经系统的药物或含酒精的饮料合用时应当谨慎。本品与锂盐制剂合用不会影响锂的药代动力学。当本品(富马酸喹硫平)与丙戊酸半钠联合用药,丙戊酸和喹硫平的药代动力学不会发生有临床意义的改变(丙戊酸半钠是一稳定的配位化合物,含1:1摩尔比的丙戊酸钠和丙戊酸)。合用抗精神病药物利培酮或氟哌啶醇不会显著改变喹硫平的药代动力学。但本品与硫利达嗪合用时会增加喹硫平的清除率。喹硫平不会诱导与安替比林代谢有关的肝脏酶系统。但是,在一项多剂量临床试验中,评价了患者在卡马西平(一种已知的肝酶诱导剂)治疗前或治疗期间,服用喹硫平的药代动力学。结果表明合用卡马西平显著增加了喹硫平的清除率。这种清除率的增加使喹硫平的全身吸收水平(按aUC计),比单独服用时降低了13% ;而在部分患者可观察到更显著的效果。作为这种相互作用的结果,可出现较低的血浆浓度,因此对于每个患者应根据临床反应考虑使用更高剂量的本品。应注意的是,本品用于治疗精神分裂症时每日最大推荐剂量为750 mg/天,故仅在对个别患者认真评估了风险与获益之后方可考虑持续使用更高的剂量。本品和另一种微粒体酶诱导剂苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果将喹硫平与苯妥英或其它肝酶诱导剂(如巴比妥类、利福平)合用,为保持抗精神病症状的效果,应增加本品的剂量。如果停用苯妥英或卡马西平或其它肝酶诱导剂并换用一种非诱导剂(如丙戊酸钠)则本品的剂量需要减少。在细胞色素酶P450中,介导喹硫平代谢的主要酶类为CYP 3a4。与西咪替丁(一种已知的P450酶抑制剂)合用不会改变喹硫平的药代动力学。与抗抑郁药丙咪嗪(一种已知的CYP 2D6抑制剂)或氟西汀(一种已知的CYP 3a4和CYP2D6抑制剂)合用不会显著改变喹硫平的药代动力学。但如果本品与CYP 3a4的强抑制剂(如唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素)合用需谨慎(见【药代动力学】)。
药物过量
在临床试验中,对于服用本品过量的经验不多。有人曾服用本品至20 g,未致死,而且患者完全恢复,无后遗症。在上市后的使用经验中,非常罕见单服用本品过量后,导致死亡或昏迷的报告。一般情况下,本品过量所报告的症状和体征是该药的已知药理学作用的增强,即困倦和镇静,心动过速和低血压。喹硫平无特异性解毒剂。遇到严重中毒的患者,应考虑多种药物介入的可能性,并建议采取积极的监护措施,包括开辟良好的气道,保证足够的氧供和呼吸,同时监测和维持心血管系统功能。应采取严密的医疗监护和监测,直到患者恢复。
用药须知
贮藏/有效期
30°C以下密封保存。 有效期36个月。