琪和 缓释胶囊 arket cap
制造商
上海爱的发
性状
酮洛芬的化学名称为 :α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸。分子式 :C16h14O3,分子量 :254.29。本品为硬胶囊,内容物为白色或类白色的球形小丸。
药理作用
酮洛芬是非甾体抗炎药,具有解热镇痛作用。本品的抗炎、解热、镇痛作用已经通过经典的动物试验及体外测试系统证明。其抗炎模型表明,酮洛芬的抗炎作用是通过阻断前列腺素及白三烯合成实现的,使其具有抗缓激肽作用并使溶菌酶细胞膜稳定作用。
药代动力学
据国外文献报道 :吸收 :本品吸收很好,服药后2-3小时血药浓度开始上升,6-7小时达峰值,单次给药后进食高脂饮食,达峰时间延迟近2小时,但是整个生物利用度和血药浓度峰值不受影响。服用本品200 mg后24小时血药浓度达到稳态,为0.4 mg/L,多次服用后酮洛芬累积非常少。代谢 :酮洛芬的代谢是与葡萄糖苷酸结合生成不稳定的葡萄糖苷酸-酰化复合物。葡萄糖醛酸半数可以转化回母化合物,因此代谢过程可以视为母药转换的过程。这可能对肾功能不全的患者致关重要,因为整个结合物可能会累积在血清中,然后解离恢复为母体化合物,这与肾功能密切相关。该结合物,根据报道成年健康志愿者血浆中只发现微量该物质,在老年对象血浆中浓度更高。在老年对象在服用多剂量(每6小时50 mg)本品研究中,与母药酮洛芬aUC结合率为,S构型、R构型分别是30%和3%。现在尚不明确完全酮洛芬代谢活动,但试验显示酮洛芬并不诱导药物代谢酶。消除 :酮洛芬消除的半衰期为5.4±2.2小时。单剂量服用本品200 mg,血药浓度水平缓慢下降,24小时后平均值0.4 mg/L。24小时期间,主要通过葡萄糖苷酸代谢,大约80%给药的酮洛芬经尿排泄。特殊人群老年人群 :清除率和游离药物。老年人群(平均年龄73岁)的酮洛芬血浆和肾脏清除率与年轻人群(平均年龄27岁)相比有所下降。因此,血药浓度峰值和aUC面积随着年龄增长而增加。从临床试验数据来看,妇女相关数值的增长远高于男性。这是否与老年人群中因年龄相关的变化而导致的酮洛芬生物利用变化有关,尚未得到肯定。以2个老年男性和女性为对象口服200 mg酮洛芬缓释胶囊小规模临床试验研究年龄和性别对本品作用的影响。试验的结果与另外对年轻男性的研究作对比。结果显示 :与年轻对象临床试验组比较,老年组的消除半衰期延长了54%,整个aUC值和血药浓度峰值相应增加了70%。老年人在单剂量给予200 mg缓释胶囊后,血药浓度和稳态浓度基本相同,没有药物蓄积现象产生。与青年组服用普通胶囊制剂相比,整个老年组的aUC和血药浓度峰值分别增加了25%和16%。有关缓释胶囊给药后血液中的游离药物的数据,尚不明确。肾功能不全人群 :对于肾功能不全人群的研究规模比较小。 研究显示,患肾功能不全的病人药物清除率下降。在23人肾功能不全患者服用药物研究显示,不能观察到病人血浆中明显的游离酮洛芬峰,正常人药物清除率为15 L/kg/小时,轻度肾功能不全的患者药物清除率为7 L/kg/小时,而中度、重度肾功能不全患者药物清除率是4 L/kg/小时。清除半衰期从正常人的1.6小时延长到了轻度肾功能不全的3小时,而中度到重度肾功能不全的的病人则延长到5-9小时。没有进行有关肾功能不全病人服用酮洛芬缓释胶囊的研究。肝功能不全人群 :酒精性肝硬化病人服用酮洛芬胶囊的药代动力学数据和其年龄匹配的普通病人相比,没有显著差别 :26位肝功能不全病人的血浆清除率为0.07 L/kg/小时。其消除的半衰期和正常人群相比,未与蛋白结合(生物活性)的药物量是正常人群的2倍,可能与血清蛋白减少和肝硬化病人的药代动力学多变性相关。因此,对于肝功能不全的患者,应特别小心注意监控其状态和日剂量,对于病人应当给予能发挥治疗作用的最小剂量。没有进行有关肝功能不全病人服用酮洛芬缓释胶囊的研究。
毒理研究
致癌作用、致突变作用对生育障碍作用 小鼠长期毒性试验(最高32 mg/kg/日 ;96 mg/m2/日)没有显示有潜在的致癌作用。人体治疗的最高推荐剂量为300 mg/天,60 kg体重体表面积约1.6 m2,大约是5 mg/kg/日;185 mg/m2/日。根据体表面积推算,小鼠服用剂量是人体最高推荐剂量的一半。大鼠2年的长期毒性试验(最高6.0 mg/kg/日;36 mg/m2/日)没有显示有潜在的致瘤作用。所有的除雌性鼠外的试验组均给药长达104周,(最高6.0 mg/kg/日 ;36 mg/m2/日),但实验在81周终止,因为存活率低。剩余的大鼠在87周后逐渐被处死,在对照试验中,给药组104周存活率低于6%。也进行过2年最高12.5 mg/kg/日(75 mg/m2/日)的长期毒性试验,但因为存活率低,因此没有结论,但也可证明没有潜在致癌性。在动物试验中,酮洛芬也没有显示致突变性。雄性大鼠服用最高9.0 mg/kg/日(54 mg/m2/日),没有显示对生育行为和生育能力的影响。雌性大鼠服用最高6.0-9.0 mg/kg/日(36-54 mg/m2/日),生育数量减少。36 mg/m2/日相当于人体每日推荐最高剂量185 mg/m2/日的1/5。高剂量给药会导致大鼠产生精子异常或精子数量减少,也可使狗和狒狒的睾丸重量减小。致畸性研究 进行致畸性研究对小鼠最高12 mg/kg/日(36 mg/m2/日)和对大鼠进行最高9 mg/kg/日(54 mg/m2/日),相当于人体每日推荐最高剂量185 mg/m2/日的1/5。没有显示致畸性毒性和致胎儿毒性。在另外的兔子试验中,使孕兔产生毒性的剂量只与胎儿毒性相关连,但无致畸性关联。没有足够有关孕妇服用本品的对照研究。但由于动物实验不能完全预测药物对人类的影响,因此不推荐孕妇服用,除非评估治疗利益高于风险。
适应症
主要用于风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、痛经等。也可用于关节扭伤、软组织损伤、骨折疼痛及术后疼痛等。
用法用量
本品用药应个体化。成人,用餐时口服。常用量1日100-200 mg,每日最高剂量不超过200 mg。规格75 mg,1次1粒,1日2次。规格100 mg, 1次1粒,1日1-2次。规格200 mg,1次1粒,1日1次。
不良反应
据国外文献报道 :在855名服用酮洛芬胶囊的4-54周双盲对照试验和622名服用酮洛芬缓释胶囊的4-16周双盲对照试验中,常见不良反应发生率大约是1%。在交叉试验中,每日服用200 mg缓释胶囊的病人和每日服用普通胶囊75 mg X 3次/日病人中,上下消化道的不良反应发生率没有显著差别。胃溃疡和胃肠道出血症状在对照临床试验期间少于1%(1076);在后期开放阶段,该症状的发病率上升到远大于2%(1292)。非甾体抗炎药服用期间的消化道溃疡发生率是和多个风险因子相关联,如年龄、性别、吸烟、酗酒、饮食、压力,合并用药如阿司匹林、皮质激素等,及给药剂量和维持时间等。中枢神经的不良反应仅次于胃肠道不良反应,表现为 :头痛、眩晕、嗜睡等。该不良反应发生率呈剂量依赖性。以下是根据不良反应发生部位和发生率递减汇总如下 :发生率>1%(非常可能有因果关系)消化道 :消化不良(11%)恶心、腹痛、腹泻、便秘、肠胃气胀、厌食、呕吐、口腔炎。神经系统 :头痛,头晕、中枢神经抑制或兴奋(如失眠、神经质、多梦等)。特殊感觉 :耳鸣、视觉干扰。皮肤和四肢 :皮疹。泌尿系统 :肾功能障碍(水肿、BUN上升),尿路刺激症状等。发生率<1%(非常可能有因果关系)全身性 :寒战、面部水肿、感染、疼痛、过敏性反应。心血管 :高血压、心悸、心动过速、充血性心力衰竭、外周血管疾病、血管舒张。消化道 :食欲增加、口干、打嗝、胃炎、直肠出血、黑粪症、大便隐血、涎液增多、胃溃疡、胃肠道穿孔、出血、肠道溃疡、肝功能障碍、肝炎、胆汁性肝炎、黄疸。血液 :粒性白细胞缺乏症、贫血、溶血、紫癜、血小板减少症。代谢和营养 :口渴、体重增加或减轻、肾皮质功能减退。肌肉系统 :肌痛。神经系统 :健忘、困惑、无力、感觉异常、偏头痛、眩晕。呼吸系统 :呼吸困难、咯血、鼻出血、咽炎、鼻炎、支气管痉挛、喉部水肿。皮肤和四肢 :秃头症、湿疹、瘙痒、紫色皮疹、出汗、荨麻疹、疱疹、皮肤鳞片状脱落、光敏症、皮肤变色、表皮坏死、多种形式的红斑、斯蒂文森约翰逊综合征。特殊感觉 :结膜炎、干眼性结膜炎、眼睛疼痛、听力障碍、视网膜出血、色素沉着、味觉倒错。泌尿系统 :月经过多、血尿、肾功能不全、间质性肾炎、肾病综合征。以下是罕见不良反应,是否与服用酮洛芬有关,没有明确,现根据症状严重情况自上而下介绍 :全身系统 :败血症、休克。心血管 :心律失常、心肌劳损。消化道 :口腔坏疽、溃疡性大肠炎、微动脉脂肪病变、胰腺炎。内分泌系统 :糖尿病加剧。神经系统 :烦躁不安、幻觉、性冲动、噩梦、不适、脑膜炎。泌尿系统 :急性肾小管肾炎、男子女性化乳房。
禁忌症
对本品或其它非甾体抗炎药过敏者禁用。本品禁用于那些服用阿司匹林或其它非甾体抗炎药发生过哮喘、荨麻疹或其它过敏反应的患者。
警告
注意事项
非甾体抗炎药治疗可能导致的消化道溃疡、出血、穿孔的风险。严重的胃肠道毒性反应,如出血、溃疡和穿孔,在长期接受非甾体抗炎药物治疗的病人中,发生的风险随时可能存在。甚至可能发生这些反应外的不良反应。虽然,在早期治疗中最常见的不良反应是上消化道问题如消化不良等,医生应该对需长期服药的病人说明溃疡和出血的风险,即使病人以前没有发生过消化道问题。在临床试验中,病人服用酮洛芬从几个月到2年不等,上消化道溃疡体征、总的出血或穿孔事件发生的概率在服药3-6个月的病人中占1%,在服药超过1年以上的病人中占2-4%。医生应提醒病人有关体征以及这些反应发生后应采取的措施。至今为止的临床研究没有定义有关哪些类型病人可以免于胃溃疡、胃出血等不良反应。除了以往有严重胃肠道事件发生和其他风险因子与胃溃疡、胃出血等发病相关联,如酗酒、抽烟等,没有其他风险因子如年龄、性别与不良反应发生相关联。老年病人和身体衰弱的病人一般比其他人群耐受溃疡和出血略差一些,大多数自发性重大的不良事件均发生在该人群中。至今为止的研究没有对各种非甾体抗炎药和发生这些不良反应关联性有结论。高剂量会明显增加不良反应的发生风险,即使在临床试验中,大多数研究对象没有产生这些反应。在考虑应用高剂量(在推荐剂量范围内)时,应平衡考虑临床药效利益和潜在胃肠道风险的提高。在对动物长期给药研究中发现,给予酮洛芬和其他非甾体抗炎药会导致小鼠和大鼠产生肾炎。但自酮洛芬上市后罕有人类服药后导致的间隙性肾炎或肾病综合征。第2种肾毒性的表现是在病人肾脏灌注血流或容积减少的情况下,由于肾脏前列腺素在维持肾脏灌注起代偿作用,在肾脏灌注功能受损,给予非甾体抗炎药会导致剂量依赖型前列腺素合成减少,然后由于肾脏血流减少而损害肾脏功能。那些原有明显肾功能障碍、心脏代偿功能不足、肝硬变、服用利尿剂和老年患者,对上述反应有更大的危险性。停止非甾体抗炎药治疗,可以使病人的肾功能恢复。由于酮洛芬主要依靠肾脏消除和其药代动力学由于肾脏功能障碍而发生改变,应考虑监测这些肾功能不全患者的肾功能,并减少酮洛芬的服用剂量以免酮洛芬和代谢物蓄积问题。在其他非甾体抗炎药的临床试验中,报告最多可能有15%的患者出现一项或多项肝功能测试项目临界或升高。这些升高可能会保持或经继续治疗后消失。aLT测试可以最敏感的反应肝功能指标。报告有1%患者出现aLT或aST值升高(高于正常值上限约3倍以上)。在病人服用酮洛芬时,如出现肝功能异常的症状和/或体征,或肝功能检查异常,应评价是否为可能持续发展为更严重的肝脏反应。曾经有上市后报道有关病人服用酮洛芬或其他非甾体抗炎药导致严重肝脏副反应如黄疸等。对于患有慢性肝病患者并伴有血清蛋白减少的病人,其酮洛芬的药代动力学也因此改变,应严格监控该病人,减少给药剂量以免血液中蓄积酮洛芬及其代谢物。当皮质激素类药在治疗期间减少给药剂量时,应当缓慢减少剂量并密切观察病人反应,以避免任何可能的副反应包括肾上腺功能障碍和关节炎症状加剧。在风湿性关节炎患者中常见的不良反应是贫血,服用非甾体抗炎药可能加剧这一症状,因为有的病人可能会产生体液潴留或者胃肠道出血症状。因此病人在长期服用本品时,如果有贫血征兆,应当定期检查血红蛋白数和血球容积。大约有2%的病人在服用酮洛芬时,观察到有体液潴留现象。因此,对有体液潴留、高血压、心力衰竭的病人,应予以告诫。因为严重的胃肠道溃疡、出血可能没有先兆,因此医生应对有溃疡和出血症状和体征的病人随访,并告之病人定期随访的重要性。对凝血实验的作用 :酮洛芬减少了血小板的附着力和聚合。因此,服用酮洛芬会延长出血时间,较基线时间长约3-4分钟。这并不显著影响血小板计数,凝血酶原时间、凝血酶原激酶时间和凝血酶时间。
孕妇及哺乳期妇女用药
没有足够有关孕妇服用本品的对照研究,虽然致畸性研究没有显示致畸毒性和胎儿毒性。但由于动物实验不能完全预测药物对人类的影响,因此不推荐孕妇服用,除非评估治疗利益高于风险。服用本品对于孕妇的分娩和生产能力尚不明确。动物实验表明,给予大鼠6 mg/kg/日(36 mg/m2/日),相当于人体每日推荐最高剂量185 mg/m2/日的1/5的酮洛芬,会延长怀孕过程。因为知道前列腺素抑制药物对心血管的致命作用(动脉栓塞),因此应避免在怀孕晚期服用本品。服用本品对乳汁分泌的影响尚不明确。动物试验表明,给予大鼠进行最高9 mg/kg/日(54 mg/m2/日),相当于人体每日推荐最高剂量185 mg/m2/日的30%,不会影响这个过程。对于产乳的狗的实验来看,乳汁内的酮洛芬水平大概是血药浓度的4-5%。由于其他药物从乳汁排泄,建议不要给予授乳妇女。
儿童用药
尚不明确。
老年患者用药
老年人应用本品时血浆蛋白结合率及药物排出速度可减低,导致血药浓度升高及半衰期延长,因而需注意剂量调整。
药物相互作用
下文的药物相互作用研究是建立在每日服用200 mg酮洛芬剂量的基础上的。如果每日服用酮洛芬缓释胶囊超过200 mg,药物相互作用会因药物结合率升高而升高。抗酸剂 :在给予酮洛芬胶囊同时给予抗酸剂如氢氧化镁、氢氧化铝不会影响酮洛芬的吸收速度和吸收总量。阿司匹林 :服用酮洛芬不影响阿司匹林吸收 ;但是,在12个健康志愿者为对象的研究中,交叉给予阿司匹林降低酮洛芬的血浆蛋白结合率并增加了酮洛芬的血浆清除率,从不给予阿司匹林状态的0.07 L/kg/小时,增加到给予阿司匹林状态的0.11 L/kg/小时。有关此临床迹象,没有进行更深入的研究。因此,不推荐同时使用阿司匹林和酮洛芬。利尿剂 :给予氢氯塞嗪的同时给予酮洛芬,与单独给予氢氯塞嗪相比,尿液中减少了钾和氯的排泄。病人服用利尿剂同时服用酮洛芬,其风险大大增加,原因之一是酮洛芬抑制的前列腺素合成导致降低了肾脏血流灌注速度。地高辛 :在对12名充血性心力衰竭病人的研究中,病人在服用地高辛同时服用酮洛芬,结果显示酮洛芬不影响地高辛的血清水平。华法令 :在短期的14个正常志愿者的研究中,虽然服用华法令同时服用酮洛芬并不显著影响华法令的凝血酶原时间。但由于前列腺素对止血作用有非常重大的意义,而酮洛芬对血小板功能也有影响,如果酮洛芬和华法令合用需要严密监控各项指标。丙磺舒 :丙磺舒会使酮洛芬的血浆清除率下降1/3而导致血浆游离和结合酮洛芬增加。因此,不推荐合并使用这两种药物。甲胺蝶呤 :和其他非甾体抗炎药一样,合并使用甲胺蝶呤会导致甲胺蝶呤的消除发生改变,导致血药浓度升高而增加毒性。锂制剂 :有报道服用非甾体抗炎药会导致锂制剂的稳态浓度改变,因此建议同时服用锂制剂和酮洛芬时需要监控锂浓度。
药物过量
过量服用非甾体抗炎药的体征有无力、嗜睡、恶心、呕吐、上腹部疼痛,如有发生应采用常规的支持性方法。过量服用酮洛芬可能发生呼吸降低、昏迷、惊厥。也可能发生胃肠道出血、低血压、高血压或急性肾衰竭、但发生率很低。病人在过量服药后,应根据体征进行支持性治疗。目前没有特殊的解救药。应在过量服用酮洛芬胶囊发生症状4小时内(缓释胶囊可以延长)或服用常规剂量5-10倍的酮洛芬时,采用清洗胃肠的方式,并采用催吐、服用活性碳(成人60-100 g,儿童1-2 g/kg)和导泻剂或在首剂加入聚山梨醇。采取利尿措施,碱化尿等措施,但采用血液透析可能没有作用,因为酮洛芬和血浆蛋白有着高结合率。有关过量服用药物的报道目前有26例,6例儿童、16例青少年、4例成人。5例仅有轻微症状(4呕吐,1嗜睡为儿童)。一个12岁的女孩服用不知量的过量酮洛芬和安非他命和氢可酮1-2小时发现产生激惹性惊厥,服药后3-4小时检测出其酮洛芬血药浓度达到1156 mg/L(56倍于常规剂量20 mg/L)经过插管、给予安定、活性炭后,恢复。一45岁妇女服用200 mg酮洛芬缓释胶囊后,又喝了375 mL伏尔加酒,经催吐和支持性援助后,完全恢复,她仅仅抱怨恢复后尚有轻度上腹部疼痛。
用药须知
贮藏/有效期
遮光,密封保存。有效期暂定2年半。