来可信 注射粉剂 Laikexin Vial
性状
盐酸万古霉素的化学名为 :(Sa)-(3S, 6R, 7R, 22R, 23S, 26S, 36R, 38aR)-44-[[2-o-(3-氨基-2,3,6-三脱氧-3-C-甲基-a-L-来苏-己吡喃糖基)-β-D-葡吡喃糖基]氧]-3-(氨基甲酰基甲基)-10,19-二氯-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-十四氢-7,22,28,30,32-五羟基-6-[(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰氨基]-2,5,24,38,39-五氧代-22h-8,11:18,21-二亚乙烯基-23,36-(亚氨基亚甲基)-13,16:31,35-二亚甲基-1h,16h-[1,6,9]噁二氮杂环十六基[4,5-m][10,2,16]-苯并氧杂二氮杂环二十四素-26-羧酸盐酸盐。分子式 :C66h75Cl2N9O24·hCl,分子量 :1485.71。本品为类白色或微粉红色粉末或疏松块状物。
药理作用
万古霉素是由东方链霉菌(Streptomyces Orientalis)菌株产生的一种糖肽类窄谱抗生素。主要对革兰氏阳性菌有效,如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株),以及链球菌(包括化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌)、棒状杆菌、梭状芽孢杆菌(对难辨梭状芽孢杆菌高度敏感)、放线菌、链球菌属、牛链球菌、肠球菌、类白喉菌等。在体外试验中对本品敏感的菌株有单核细胞增多性李斯特氏菌、乳杆菌属、放线菌属、梭状杆菌属及杆菌属。对多数敏感菌的MiC为0.1-2 ug/mL。对革兰氏阴性杆菌、分支杆菌或真菌无效。体外试验显示本品与氨基糖苷类抗生素合用对肠球菌有协同抗菌作用。万古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥速效杀菌作用。但其作用部位与青霉素类及头孢菌素类不同,主要为抑制细胞壁糖肽的合成,也可能改变细菌细胞膜的渗透性,并选择性地抑制RNa的生物合成。本品不与青霉素类竞争结合部位。细菌对其不易产生耐药性,和其它抗生素之间不会发生交叉耐药性,但最近肠球菌中由质粒介导的获得性耐药菌已引起关注。
药代动力学
本品口服不吸收,肌肉注射可引起局部疼痛,静脉注射后可广泛分布至全身大多数组织和体液内,在血清、胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液、腹膜透析液和心房组织中可达到有效杀菌浓度,但在胆汁中不能达到有效浓度。不易穿过正常血脑屏障进入脑脊液中,当脑膜炎症时可渗入脑脊液并达到有效治疗浓度。本品也可通过胎盘。1次静脉注射0.5 g和1 g后,Cmax分别为10-30 ug/mL和25-50 ug/mL。成人的半衰期约6小时(4-11小时),小儿2-3小时。给药量的80-90%在24小时内由肾小球滤过经尿以原形排出,少量经胆汁排泄。肾功能不全时半衰期可延长。分布容积为0.43-1.25 L/kg,蛋白结合率约55%。
毒理研究
尽管尚无长期动物试验来论证致癌的可能性,但在正规实验室检测中未发现万古霉素有致突变的可能性,未进行确切的生殖毒性研究。小鼠静脉注射的LD50为400 mg/kg,小鼠腹腔的LD50为1734 mg/kg,皮下注射的LD50为5600 mg/kg,大鼠静脉注射的LD50为319 mg/kg。
适应症
本品静脉滴注主要用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染,对青霉素过敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、头孢菌素类,或使用后治疗无效的葡萄球菌、肠球菌和棒状杆菌、类白喉杆菌属等感染患者,如心内膜炎、骨髓炎、败血症或软组织感染。也可用于防治血液透析患者发生的葡萄球菌属所致的动、静脉血分流感染。本品口服用于治疗由于长期服用广谱抗生素所致难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎或葡萄球菌性肠炎。
用法用量
静脉滴注 :点滴引起的副作用与药物浓度及输液速度有关,成人建议用量5 mg/kg,给药速度不高于10 mg/分,对某些需要限制液体的病人,可采用最高不超过10 mg/kg的浓度,但采用高浓度可能增加相应的不良反应,然而不论采用何种浓度均有可能发生不良反应。肾功能正常的成人 :每日常用剂量为2 g,可分为每6小时0.5 g或每12小时1 g,临用前先用10 mL注射用水溶解0.5 g,再用100 mL或100 mL以上0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释,每次静脉滴注时间至少60分钟以上,或应以不高于10 mg/分的速度给药。肾功能正常的儿童 :每次总量10 mg/kg,每6小时滴注1次,每次给药时间至少为60分钟以上。肾功能正常的婴儿与新生儿 :每日剂量可能较低。新生儿及婴儿,初用剂量建议为每公斤体重15 mg,以后为每公斤体重10 mg ;出生1周的初生儿,每12小时给药1次,而出生1周后至1月者,则每8小时1次,每次给药时间至少60分钟以上。此类病人,应密切检测其万古霉素的血清浓度。肾功能不全及老年病人 肾功能不全病人,剂量必须调整。如果肌酐清除率可测出或可准确估计,对大多数肾功能受损的病人,所用剂量可用下表计算出来。万古霉素每日剂量以mg为单位,约为肾小球过滤率(mL/分)的15倍。肾功能不全病人所用万古霉素剂量表 :(摘自moellering et al)肌酐清除率100 mL/分:万古霉素1545 mg/24hr ;肌酐清除率90 mL/分:万古霉素1390 mg/24hr ;肌酐清除率80 mL/分:万古霉素1235 mg/24hr ;肌酐清除率70 mL/分:万古霉素1080 mg/24hr ;肌酐清除率60 mL/分:万古霉素925 mg/24hr ;肌酐清除率50 mL/分:万古霉素770 mg/24hr ;肌酐清除率40 mL/分:万古霉素620 mg/24hr ;肌酐清除率30 mL/分:万古霉素465 mg/24hr ;肌酐清除率20 mL/分:万古霉素310 mg/24hr ;肌酐清除率10 mL/分:万古霉素155 mg/24hr。即使对肾功能有轻度至中度不全的病人,其初次剂量亦应不少于每kg体重15 mg。上表不适用于功能性无肾患者,对此类患者初始剂量应为15 mg/kg体重,以便立即达到治疗血清浓度。给与剂量为1.9 mg/kg/24hr以维持稳定浓度,对于严重肾功能不全患者,由于给予0.25-1 g单一剂量较为方便,可能数天才给药1次,而不是以每天需求为准。无尿患者,建议在7-10日内,仅给予1 g的剂量。当只有血清肌酐数据者,以下的公式(根据患者的性别、体重、年龄)可算出肌酐清除率(mL/分),计算出的肌酐清除率为推算值。男性 :体重(公斤)x(140-年龄)/72 x 血清肌酐浓度(mg/dl)。女性 :0.85 x 以上数值。血清肌酐应代表在稳定状态下的肾功能,否则肌酐清除率值不能采用。下列情况常会导致对病人的清除率估计过高 :具有肾功能减退表现,如休克、严重心功能衰竭或尿量减少 ;肌肉与体重不呈正常比例,如肥胖患者或肝病、水肿、腹水患者 ;伴有衰弱、营养不良或无活动能力者。口服方法 :由难辨梭状杆菌C. difficile引起的与使用抗生素有关的伪膜性结肠炎,成人常用每日总剂量为0.5-2 g,分3-4次服,连服7-10天。儿童每日总剂量为每公斤体重40 mg,分3-4次服用,连服7-10天。每日总剂量不能超过2 g,所需剂量用30 mL饮用水稀释后,由病人饮用。稀释后的药物亦可经鼻给药,普通有香味的糖浆,也可加入溶液中,以改善口服液的味道。
不良反应
静滴引起的副作用 :快速静滴万古霉素时或之后,可能发生类过敏性反应,包括低血压、喘息、呼吸困难、荨麻疹或瘙痒。快速静滴亦可能引起身体上部的潮红(“红颈”)或疼痛及胸部和背部的肌肉抽搐。这些反应通常在20分钟内即可解除,但亦有可能持续数小时。若万古霉素采用60分钟以上的缓慢静滴,此类情况罕见发生。在健康受试者中,若以10mg/分或更低速度滴注,很少会发生不良反应。肾毒性 :在使用本品病人中,很少有血清肌酐或BUN浓度增加的情况或间质肾炎发生。此等情况,通常发生在病人合并使用氨基糖苷药物,或原本患者有肾功能不全者,当停用万古霉素,大部分病人的氮质血症可恢复正常。耳毒性 :有报道使用万古霉素伴有听觉丧失的情况,这类病人大部分为肾功能失调、预先已有听觉丧失者、或同时与其他耳毒性药品并用。头晕、目眩、耳鸣则罕有报告。造血机能 :经万古霉素治疗1周后或数周,或总剂量多于25 g后,有发生可逆性中性粒细胞减少的报道,当停用本品,中性粒细胞减少症多可迅速恢复正常。可逆性粒细胞缺乏症(粒细胞<500/mm3)则罕有报道,其原因尚不明确。血小板减少症罕有报道。静脉炎 :曾有报道在注射部位发生。其他 :使用万古霉素,偶有过敏反应,药物热、寒战、恶心、嗜酸粒细胞增多、皮疹,史蒂文斯-约翰逊综合征,毒性表皮坏死松解,并罕有脉管炎。
禁忌症
对本品过敏者,严重肝、肾功能不全者,孕妇及哺乳期妇女禁用。
警告
快速给药(例如在数分钟内)可能伴发严重低血压包括休克,罕有心脏停跳现象。应以稀释溶液静脉点滴,点滴时间至少在60分钟以上,以防止过快点滴引起的反应。如出现点滴过快引起的反应,停止点滴,该反应会很快消失。病人接受本品治疗曾发生暂时性或永久性耳毒性。但多数发生于用药过量的病人,或原本有失聪现象或正同时接受其他耳毒性药物治疗时,例如氨基糖苷抗生素。肾功能不全的病人使用本药须谨慎,因长时间的高血药浓度会增加其毒副作用发生的危险。实际上,几乎所有广谱抗生素包括万古霉素都有可能引发伪膜性结肠炎,程度不等,可能从轻度到威胁生命。因此,对于使用本品出现腹泻患者明确诊断是非常重要的。对于轻度患者,只需停药即可,对于中度至重度病例,则需要采取补液,补充电解质,蛋白质等相应治疗措施。
注意事项
口服多剂量本品,治疗由难辨梭状芽胞杆菌C.difficile引起的伪膜性结膜炎,有些病人的血清浓度会升高,并有临床意义。当治疗的病人有肾功能不全或病人正同时接受氨基糖苷类药治疗,为了减少肾毒性的危险,应进行连续的肾功能检测,并依上述剂量表给予特殊调整。连续做听力功能试验有助于使耳毒性的危险减至最低。给予万古霉素,有发生可逆性嗜中性粒细胞减少症的报告,如果病人将进行万古霉素长期疗法或是并用药物会产生嗜中性粒细胞减少症时,应定期监测粒细胞数。亦有报告称,静脉滴注有关的不良反应(包括低血压、脸红、红斑、荨麻疹及瘙痒)发作频率,随着合并用麻醉药而增加,于使用麻醉药前60分钟滴注本品,可使点滴给药而引起的副作用减至最少。本品不应推荐作为常规用药或用于轻度感染。本品不宜肌肉注射,静脉滴注时尽量避免药液外漏,以免引起疼痛或组织坏死,且应经常更换注射部位,滴速不宜过快,可使血栓性静脉炎发生的频率及严重程度减至最少。在治疗过程中应监测血药浓度,尤其是需延长疗程者或有肾功能、听力减退者和耳聋病史者。血药浓度峰值不应超过20-40 ug/mL,谷浓度不应超过10 ug/mL。血药浓度高于60 ug/mL为中毒浓度。治疗葡萄球菌性心内膜炎,疗程应不少于4周。有报道显示在接受持续非卧床腹膜透析(CaPD)病人中,经腹膜给予无菌万古霉素导致化学性腹膜炎综合征的发生。此种综合征可表现为仅仅透析液变浑浊或透析液浑浊伴有不同程度的腹痛和发热。停止经腹膜给予万古霉素后,此综合征即可消失。
孕妇及哺乳期妇女用药
据文献报道,在动物试验中,最高剂量达到200 mg/kg/天给大鼠静脉注射,或最高达120 mg/kg/天给兔静脉注射盐酸万古霉素,未发现有致畸现象,不影响胎儿体重。即使给予最高剂量,大鼠仍可继续发育。曾有一孕妇怀孕3月时使用万古霉素,胎儿出现传导性听力减弱,可能与万古霉素无关。但动物的生殖研究不能完全代替人的反应,因此孕妇不宜应用。哺乳期妇女 :万古霉素可排于母乳中,故使用本品于哺乳期妇女应谨慎。鉴于潜在的不良反应,应考虑到该药对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停药。
儿童用药
未成熟的新生儿及婴幼儿,最好确定所需的万古霉素血清浓度。并用万古霉素及麻醉剂于小孩,会引起红斑及类似组织胺反应的面红。
老年患者用药
老年病人的万古霉素剂量应根据肾功能作调整。
药物相互作用
要注意与各种药物的相互作用。与氨基糖苷类、两性霉素B、阿司匹林及其他水杨酸盐类、注射用杆菌肽及布美他尼、卷曲霉素、卡氮芥、顺铂、环孢素、依他尼酸、巴龙霉素及多粘菌素类药物等合用或先后应用,可增加耳毒性及肾毒性。如必须合用,应监测听力及肾功能并给予剂量调整。抗组胺药、布克利嗪、赛克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类及曲美苄胺等与本品合用时,可能掩盖耳鸣、头昏、眩晕等耳毒性症状。有报道称同时使用万古霉素和麻醉药可能出现红斑、类组织胺样潮红和过敏反应。本品与碱性溶液有配伍禁忌,遇重金属可发生沉淀。
药物过量
多次给药,药物间相互作用和异常药物动力学可导致用药过量,可引起不良反应增加,特别是耳毒性和肾毒性。万古霉素不易用透析法除去,采用聚砜树酯作离子交换可提高万古霉素的清除率。
用药须知
使用时 :加入10 mL无菌注射用水于500 mg万古霉素无菌干粉小瓶内。配成50 mg/mL溶液,配制后的溶液应贮存于冰箱内,且必须再稀释。含有500 mg万古霉素的溶液,必须以至少100 mL的稀释剂稀释。经此法稀释后,所需的静注剂量,至少用60分钟时间滴注给药。与其他药物及静注液的配伍 :以下的稀释剂其物理性质及化学性质可与之配伍 :5%葡萄糖注射液,5%葡萄糖注射液及0.9%氯化钠注射液,乳酸钠林革氏液,乳酸钠林革氏液及5%葡萄糖注射液,Nomosolo-M及5%葡萄糖注射液,0.9%氯化钠注射液,isolyte E,醋酸钠林革氏液。本品配制前应在室温15-30°C贮存。配制后的溶液ph低,能使与其混合的其他化合物理化性质不稳定,故使用前应仔细注意是否有微粒或变色。
贮藏/有效期
密闭,在凉暗处保存。有效期暂定1年半。