依立卢 注射液 Eril inj
制造商
旭化成
性状
盐酸法舒地尔的化学名称为 :hexahydro-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-1h-1,4-diazepine monohydrochloride hemihydrate(iUPaC),分子式 :C14h17N3O2S·hCl·½h2O,分子量 :336.84。本药为无色澄明液体。
药理作用
法舒地尔可抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化,使血管扩张而显示以下作用 :脑血管痉挛的缓解及预防作用 :向狗颅内两次注入自身血引起的狗迟发性脑血管痉挛模型,静脉内给本剂可缓解其痉挛。早期连续给药可预防脑血管痉挛的发生。脑血流改善作用 :改善狗迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流。对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型,可增加缺血部位的脑局部血流量。用正电子发射CT(PaT)定量性测定脑缺血部位的脑血流量,结果脑血流量增加。脑葡萄糖利用率的改善作用 :对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型,可部分增加脑局部葡萄糖利用率。脑神经细胞变性的抑制作用 :可抑制一过性两侧颈总动脉闭塞引起的沙鼠脑缺血模型的迟发性神经细胞变性。体外实验 :可使离体的脑血管松弛。可抑制因钙离子引起的离体血管的收缩。可抑制各种不同机理脑血管收缩药物的收缩作用。抑制细胞内钙离子致血管收缩。此时,不会降低细胞内钙浓度。抑制血管收缩时肌球蛋白轻链磷酸化物的生成。在试管内构成与体内相似条件时,同样出现抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶的效果。
药代动力学
健康成人单次用30分钟静脉内持续给盐酸法舒地尔0.4 mg/kg时,血浆中原形药物浓度在给药结束时达最高值,其后迅速衰减。消除半衰期为约16分钟。另外,盐酸法舒地尔的主要代谢产物为异喹啉骨架1位的羟化体及其抱合体。给药后24小时以内的原形及代谢物合计尿中累积排泄率为给药量的67%。蛛网膜下腔出血术后患者,反复静脉滴注盐酸法舒地尔30 mg,1日3次,共14日的血浆中浓度变化,与健康成人类似。参考资料 :大鼠及猴静脉内给14C标记的盐酸法舒地尔时,血液中放射能浓度自给药结束后迅速减少,消除半衰期为大鼠约1小时,猴1.4小时。放射能在给药后迅速移行于各组织。尤其高浓度分布于肾脏及肝脏,其消除速度比血浆中浓度缓慢。另也移行于脑内。猴还分布于葡萄膜及皮肤,其消除缓慢。大鼠及猴均迅速排泄,大鼠以同程度排泄于尿及胆汁中,猴主要向尿中排泄。也向乳汁及胎仔移行,但迅速消除。主要代谢产物有异喹啉骨架1位的羟化体及其抱合体,主要代谢组织为肝脏。大鼠1日1次反复静脉内给药,估计在给药21次时血浆中浓度接近稳态。反复给药不影响粪尿中排泄。反复给药时的组织内浓度随给药次数的增加而升高,但估计给药21次时接近稳态。另外,反复给药后从组织中的消除速度比血浆中浓度缓慢,与单次给药相比可见延迟倾向。
毒理研究
未见性别差异。另外,猴静脉内给药的致死量约为20-28 mg/kg。亚急性及慢性毒性试验 : 用大鼠和猴静脉内给药试验,探讨了亚急性及慢性毒性。两种动物均在给大剂量(大鼠> 25 mg/kg、猴> 6.25 mg/kg)时,见到自主运动减少、伏卧位、蹲位等症状。对大鼠和猴进行的临床及病理学检查,发现药物毒性作用的靶位脏器为肾脏。两者均未见性别差异。所出现的临床症状及病理学变化均于停药后恢复。生殖及发育毒性试验 :用大鼠及家兔进行妊娠前及妊娠初期给药试验,发现大剂量给药会引起排卵数轻度减少。胎仔器官形成期给药试验以及围产期和哺乳期给药试验,见到轻度抑制子代体重增加等。但未见致畸性。另外,对其它生殖能力及子代进行观察也未见影响。抗原性试验 :家兔被动红细胞凝集(Pha)反应出现弱阳性。豚鼠被动皮肤过敏(PCa)反应未检出特异性抗体,用小鼠进行的试验也呈阴性,因此认为抗原性极弱。致突变性试验 :染色体畸变试验发现高浓度会引起细胞核内双倍体增加,为此进行了各种补充试验,但未发现染色体不分离及疑在体内诱发细胞核内双倍体在内的四倍体现象。而且一般毒性试验以及生殖和发育毒性试验,也未见增殖性细胞由来的组织和器官异常,因此认为无致突变性。局部刺激性试验 :家兔耳廓静脉3分钟贮留法,未见刺激性。
适应症
改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
用法用量
通常,成人以盐酸法舒地尔计,1次将30 mg(1支)用50-100 mL的电解质溶液或葡萄糖溶液稀释,1日2-3次,每次约用30分钟静脉滴注。本剂在蛛网膜下腔出血术后早期开始应用,一般应用2周为宜。
不良反应
本药在总病例4907例中,571例(11.64%)出现不良反应。其主要不良反应有aST(GOT)、aLT(GPT)、aLP、LDh升高等肝功能异常375例(7.64%),颅内出血80例(1.63%),低血压29例(0.59%)。(1999年6月安全性定期报告)。重大不良反应 :颅内出血(1.63%) - 有时会出现颅内出血。消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血(0.29%) - 有时会出现消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血等出血,故注意观察,若出现异常,应停药并予以适当处置。其它不良反应 :
禁忌症
出血患者 ;可能发生颅内出血的患者 :如术中对出血的动脉瘤未能进行充分止血处置的患者 ; 低血压患者(使用本剂有时会出现低血压)禁用。
警告
本剂临床试验时,曾出现颅内出血(666例中8例9件,其内容有脑内出血3件,硬膜外血肿2件,硬膜下血肿1件,脑室内出血1件,头皮下血肿1件,蛛网膜下腔出血1件)。另外,以安慰剂为对照进行的对比试验中,本剂的颅内出血发生率为1.5%(136例中2例),安慰剂的发生率为1.4%(140例中2例)。因此,本剂应在发生紧急情况时可采取充分措施的医疗机构使用。使用本剂时,应充分观察临床症状及计算机断层摄影,若发现颅内出血,应速停药并予以适当处置。使用本剂有时会出现低血压,故应注意血压变动,并注意给药速度等慎重用药。本剂以应用2周为目标,不得漫然用药。
注意事项
下述患者应慎重用药 :术前合并糖尿病的患者、术中在主干动脉有动脉硬化所见的患者 ;肾功能障碍的患者 :有可能延迟排泄,持续血药浓度,出现低血压,因此观察到低血压时应减量(例如1次10 mg) ;肝功能障碍的患者(有可能延迟代谢,使血药浓度升高而增强作用) ;严重意识障碍的患者(使用经验少,尚未确立有效性) ;70岁以上的高龄患者(对预后功能的改善可能无效,尚未确立有效性) ;蛛网膜下腔出血合并重症脑血管障碍(烟雾病、巨大脑动脉瘤等)的患者(无使用经验,尚未确立有效性及安全性)。大鼠及猴静脉内给药实验,有引起肾损害的报告。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇或可能妊娠的妇女,仅在治疗的有益性超过危险性时方可用药(尚未确立妊娠期用药的安全性。另外,大鼠静脉内给药实验,有通过胎盘的报告)。哺乳期妇女用药时应停止哺乳(大鼠静脉内给药实验,有向乳汁中移行的报告)。
儿童用药
尚未确立儿童等用药的安全性(无使用经验)。
老年患者用药
通常,老年患者的生理功能下降,有可能肾功能降低,故应注意减量(例如1次10 mg)。另外,临床试验中,65岁以上老年患者的不良反应发生率为5.1%(156例中8例)。
药物相互作用
无与本项相关的报告。
药物过量
用药须知
本药仅用于静脉滴注。家兔脑池内给药,有出现痉挛的报告,故不得向髓腔内给药。本剂为标点切割安瓶,用酒精棉等擦拭安瓶切割部位后,头部圆点置上手持,然后向相反方向(下方)折断。
贮藏/有效期
室温保存。有效期3年。