克拉仙 薄膜衣片 Klacid filmtab
制造商
雅培
性状
克拉霉素的分子式为 :C38h69NO13,分子量为 :747.96。本品为黄色薄膜衣片。
药理作用
克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体50S亚基结合,从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外,其对标准菌株和临床分离菌株均有很好的抗菌活性,对多种需氧和厌氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均具有很好的抗菌作用。通常,克拉霉素的最低抑菌浓度(MiC)为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。体外数据表明,克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体,杀灭幽门螺杆菌,其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明,它对分支杆菌的临床作用显著。体内数据显示,肠杆菌属、假单胞菌属和其它非糖类代谢的革兰氏阴性菌对克拉霉素不敏感。克拉霉素对体外和临床感染的多数菌株均有效(详见适应症和用法用量)。需氧革兰氏阳性菌 :金黄色葡萄球菌,肺炎链球菌,化脓性球菌和单核细胞增多性李斯特菌。需氧革兰氏阴性菌 :流感嗜血杆菌,副流感嗜血杆菌,卡他摩拉克氏菌,淋球菌,嗜肺性军团菌。其它 :肺炎支原体,肺炎衣原体。分支杆菌 :麻风分支杆菌,堪萨斯分支杆菌,海龟分支杆菌,偶发分支杆菌,鸟型分支杆菌和胞内分支杆菌。β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。注意 :大多数耐新霉素i和ii的菌株对克拉霉素均有耐药性。幽门螺杆菌 :104名病人于治疗前分离、培养幽门螺杆菌并进行了克拉霉素MiC测定。其中,4名有耐药菌株,2名有中度易感菌株,98名有易感菌株。现有下列体外数据,但其临床意义未知。克拉霉素对下列多数微生物有体外活性,但由于缺乏足够的临床试验,其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定。需氧革兰氏阳性菌 :无乳链球菌,链球菌(C、F、G族),草绿色链球菌。需氧革兰氏阴性菌 :百日咳博代氏菌,多重巴斯德菌。厌氧革兰氏阳性菌 :梭菌属,尼日尔脓球菌,痤疮丙酸杆菌。厌氧革兰氏阴性菌 :黑色素原拟杆菌。螺旋菌 :伯氏疏螺杆菌,苍白球密螺旋体。弯曲杆菌 :空肠弯曲杆菌。克拉霉素在人体和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的14-Oh克拉霉素,代谢物对于多数微生物的活性与克拉霉素有叠加或协同作用。在多个动物感染模型发现,克拉霉素的活性是红霉素的2-10倍。例如,在小鼠全身感染、小鼠皮下脓肿和由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中,克拉霉素的活性均较红霉素高,在豚鼠军团菌感染中更显著,即克拉霉素腹腔给药剂量为1.6 mg/kg/天,比红霉素50 mg/kg/天更有效。
药代动力学
对动物和成人口服克拉霉素后的药物动力学进行了广泛的研究,结果表明,克拉霉素口服吸收快,绝对生物利用度为50%。多剂量无蓄积,且代谢方式不变。进食能增加生物利用度约25%,但这种增加对在推荐剂量范围内无临床意义。食物对克拉霉素的药动力学无影响。体外研究表明,浓度为0.45-4.5 ug/mL时,克拉霉素的人血浆蛋白平均结合率为70% ;浓度为45 ug/mL,结合率下降为41%,提示结合点饱和,但该浓度远远高于药物治疗浓度。体内动物实验结果表明,除中枢系统外,组织中克拉霉素浓度较循环系统中高数倍。通常,肝、肺中药物浓度最高,其组织与血浆浓度比为10-20。健康受试者 :克拉霉素250 mg,日服2次,2-3天可达稳态峰值血浓,克拉霉素和14-Oh克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分别为1和0.6 ug/mL,半衰期分别为3-4小时和5-6小时。500 mg,日服2次,克拉霉素及其14-Oh代谢物在第5剂时可达到稳态峰值血浓度。第5剂和第7剂后,克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分别为2.7和2.9 ug/mL,14-Oh克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax分别为0.88和0.83 ug/mL。半衰期分别为4.5-4.8和6.9-8.7小时。稳态时,14-Oh克拉霉素浓度不随克拉霉素剂量成比例增加。克拉霉素及其14-Oh代谢物的表观半衰期在高剂量时延长。高剂量时,克拉霉素的非线性药物动力学行为及其14-Oh和N-脱甲基产物的减少预示着克拉霉素的非线性代谢在高浓度时变得更显著。成人口服单剂量克拉霉素250或1200 mg时,肾排泄分别为37.9%和46.0%,粪便排泄分别为40.2%和29.1%(包括一个14.1%的受试者的数据)。患者 :克拉霉素及其14-Oh代谢物极易在组织和体液中分布。少数病例的数据提示,口服克拉霉素后,脑脊液中的血浆不能达到有效血浓,即由于血脑屏障,脑脊液中的药物浓度仅为血清中的1-2%。通常,组织中药物浓度较血清中高数倍。每12小时口服250 mg克拉霉素,扁桃体中组织和血清浓度分别为1.6 ug和0.8 ug/mL,肺中组织和血清浓度分别为8.8 ug/g和1.7 ug/mL。肝功能不全者 :在对比健康受试组与肝功能不全组的研究中,250 mg克拉霉素,日服2次,服用2天,第3天服用1次,结果表明,两组克拉霉素的稳态血浓和系统清除率无显著差异。然而,肝功能不全组14-Oh克拉霉素的稳态浓度明显较低。14-Oh克拉霉素代谢消除的减少部分被原形药物肾清除率增加所抵消。这表明,对于肝功能不全但肾功能正常者不必改变给药剂量。肾功能不全者 :研究中,对比了肾功能正常和不全者服用多剂量500 mg克拉霉素的药动学曲线,发现克拉霉素及其14-Oh代谢物的血药浓度、半衰期、Cmax、Cmin和aUC均高于肾功能不全组,清除速率常数kelim和肾排泄率较低,这一变化与肾功能不全程度有关,肾功能越弱,差异越明显(见用法用量)。老年受试者 :研究中,对比了健康老年男性和女性受试组服用多剂量500 mg克拉霉素的安全性和药动力学曲线,结果表明,老年受试组较青壮年受试组的克拉霉素及其14-Oh代谢物的血药浓度高,清除速率慢。但当肾清除与肌酐清除率相关时,两组间无差异。由此可见,克拉霉素的体内行为与肾功能有关,与年龄无关。鸟型分支杆菌感染者 :500 mg克拉霉素,日服2次,成年hiV患者与健康受试者的稳态血浓相似。但鸟型分支杆菌感染需高剂量治疗,克拉霉素浓度比采用常用剂量时高得多。成年hiV感染受试者日服1000-2000 mg(每天分2次),克拉霉素稳态浓度Cmax分别为2-4 ug/ml和5-10 ug/mL。高剂量时消除半衰期延长。高血浓和消除半衰期延长与已知的克拉霉素的非线性药物动力学特性相一致。与奥美拉唑联用 :研究了500 mg克拉霉素日服3次,和40 mg奥美拉唑日服4次的药物动力学。单服500 mg克拉霉素,其平均稳态Cmax和Cmin分别为3.8和1.8 ug/mL,aUC0-8为22.9 ug/hr/mL,Tmax和半衰期分别为2.1和5.3小时。同时,研究了500 mg克拉霉素日服3次,与40 mg奥美拉唑日服4次联用的药物动力学。奥美拉唑的半衰期延长和aUC0-24变大,与单服奥美拉唑相比,aUC0-24和半衰期分别增加89%和34% ;与克拉霉素和安慰剂联用组相比,克拉霉素的稳态Cmax、Cmin和aUC0-8分别增加10%、27%和15%。稳态时,给药6小时后,克拉霉素联用奥美拉唑组的克拉霉素的胃粘液浓度较克拉霉素组高25倍,克拉霉素的胃组织浓度较克拉霉素和安慰剂联用组高2倍。
毒理研究
急性、亚急性和长期毒性 分别进行了小鼠、大鼠、狗和猴单剂量和6个月口服克拉霉素的毒性研究试验。在小鼠和大鼠的畸形毒性研究中,单剂量为5 g/kg时,大鼠死亡1只。故半数致死量高于5 g/kg,此为最高可行给药剂量。灵长类动物在剂量为100 mg/kg/天,给药14天和剂量为35 mg/kg/天,给药1个月时无毒副作用。同样,大鼠在剂量为75 mg/kg/天,给药1个月,35mg/kg/天,给药3个月或8 mg/kg/天,给药6个月无毒副作用。狗对克拉霉素较敏感,无毒副作用的耐受剂量为50 mg/kg/天,给药14天,10 mg/kg/天,给药1个月和3个月或4 mg/kg/天,给药6个月。在中毒剂量时,主要的临床表征为呕吐、虚弱、食欲不振、体重减轻、流涎、虚脱和好动。400 mg/kg/天剂量组,10只猴子有2只在第8天死亡 ;存活至28天的猴的粪便为黄色脱色状。所有物种中,毒性的靶向器官为肝脏。肝毒性表现为磷酸胆碱、丙氨酸和天冬氨酸氨基酸转移酶、γ-谷丙转氨酶和/或乳酸脱氢酶的血清浓度升高。停药后,这些参数通常能恢复或趋于正常。研究表明,克拉霉素对其它组织如胃、胸腺及其它淋巴器官和肾的影响不大。治疗剂量时,只有狗出现结膜充血和流泪。大剂量400mg/kg/天时,一些狗和猴出现角膜浑浊和/或水肿。生育力、生殖和致畸性 对生育力和生殖的影响实验研究表明,口服150-160 mg/kg/天剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育无副作用。Wistar(口服)和Sprague-Dawley大鼠(口服和静注),以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉素有任何致畸作用。仅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加实验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常(6%),这主要是由于群体内基因改变的自然表达。对小鼠的两项研究也表明,70倍于人日常临床剂量(500 mg,日服2次)时,出现上腭分裂现象(3-30%),但35倍于人最大日服临床剂量时,无此现象,这一结果提示,其为妊娠毒性而非致畸性。怀孕20天后,给予猴10倍于人日常临床较高剂量(500 mg,日服2次)的克拉霉素,会导致流产。这主要是由极高剂量的药物妊娠毒性所致。在一项补充实验中,给予猴2.5-5倍于最大日常剂量的克拉霉素,没有危及胚胎。小鼠最大致死剂量实验(1000 mg/kg/天剂量,约70倍于人最大日服临床剂量)中,致突变结果为阴性,而且,大鼠i期实验中,500 mg/kg/天剂量(约35倍于人最大日服临床剂量)给药80天,未发现雌性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。致突变 为评价克拉霉素的致突变能力,进行了非活性和大鼠肝微粒体活性实验系统(ames实验)。结果表明,药物浓度为每碟25 ug或更低时,无致突变能力。浓度为50 ug时,对所有实验菌株产生毒性。
适应症
克拉霉素适用于对其敏感的的致病菌引起的感染,包括 :下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎) ;上呼吸道感染(如咽炎、窦炎) ;皮肤及软组织感染(如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒) ;由鸟型分支杆菌或细胞内分支杆菌引起的局部或弥散性感染 ;由海龟分支杆菌、意外分支杆菌或堪萨斯分支杆菌引起的局部感染 ;克拉霉素适用于CD4淋巴细胞小于或等于100/mm3的hiV感染的病人预防由弥散性鸟型分支杆菌引起的混合感染 ;存在胃酸抑制剂时,克拉霉素也适用于根除幽门螺杆菌,从而减少十二指肠溃疡的复发 ;牙源性感染的治疗。
用法用量
成人 推荐剂量为250 mg(1片),每日2次。严重感染时,剂量增加为500 mg(2片),每日2次。疗程为5-14天,获得性肺炎和窦炎疗程为6-14天。肾损害病人肌酐清除率小于30 mL/分时,克拉霉素剂量减半,即250 mg(1片),每日1次,或严重感染250 mg(1片),每日2次,且连续疗程不得超过14天。分支杆菌感染病人的成人推荐剂量为500 mg(2片),每日2次。对aiDS病人弥散性MaC感染的治疗应持续至临床显效,克拉霉素应合用其它抗分支杆菌的药物。治疗非结核分支杆菌感染的也应持续用药。预防MaC的推荐剂量为克拉霉素250 mg(1片),每日2次。治疗牙源性感染的剂量为克拉霉素每次1片,每日2次,服用5天。清除幽门螺杆菌感染的推荐剂量为 :三联用药 :克拉霉素500 mg每日2次,兰索拉唑30 mg每日2次和阿莫西林100 mg每日2次治疗10天 ;克拉霉素500 mg每日2次,阿莫西林1000 mg每日2次和奥美拉唑20 mg每日2次治疗7-10天。二联用药 :克拉霉素500 mg每日3次和奥美拉唑每日40 mg治疗14天后,再奥美拉唑每日20 mg或40 mg治疗14天 ;克拉霉素500 mg每日3次合用兰索拉唑每天60 mg治疗14天,为使溃疡完全治愈,需再服胃酸抑制剂。i>儿童 7.5 mg/kg/12小时。
不良反应
临床研究中,成人最常见的不良反应是胃肠不适,如恶心、消化不良、腹痛、呕吐和腹泻,其它不良反应包括头痛、味觉异常和肝酶短暂升高。很少有报道称,克拉霉素造成肝功能异常,如肝酶升高,黄疸或无黄疸的肝细胞和/或胆汁淤积性(药物性)肝炎,这种异常可能会很严重但经常是可逆转的。极少数有肝坏死的报道,且多与严重疾病和同服其它药物有关。罕见胰腺炎和惊厥报告。极少数例引起血清肌酐浓度升高,但原因不明。口服克拉霉素,曾有发生过敏反应报告,轻者为荨麻疹,重者为过敏和Stevens-Johnson氏综合征或毒性表皮坏死。曾有发生短暂中枢神经系统的不良反应报告,包括头昏、眩晕、焦虑、失眠、噩梦、耳鸣、意识模糊、定向力障碍、幻觉和精神病,但因果关系不清楚。有报告表明,克拉霉素会导致可逆转的失聪、味觉改变和味觉失调。克拉霉素治疗期间,会发生舌炎、胃炎、口腔念珠菌病和舌无色。也有牙变色的报告,但牙变色可通过专业牙科逆转。极少有发生低血糖症的报告,有些是口服降血糖药或胰岛素造成。极少会发生白细胞和血小板减少症。与其它大环内酯类药物类似,克拉霉素很少会导致Q-T时间延长,室性心动过速、尖端扭转性室速。免疫低下患者 :对aiDS和其它免疫低下的病人采用较高剂量的克拉霉素长期治疗分支杆菌感染时,很难区分副作用究竟是克拉霉素造成还是hiV病症或并发症。对成年患者,克拉霉素每天总剂量为1 g时的最常见不良反应是 :恶心、呕吐、味觉失调、腹痛、腹泻、皮疹、胃胀气、头痛、便秘、听觉障碍、SGOT和SGPT升高。另外,不常发生的不良反应包括呼吸困难、失眠、口干。对于免疫功能低下的患者,采用非常规的标准(如特别高或低)分析其某些特定的实验室检查结果。基于这些标准,约2-3%的每日服用1000 mg克拉霉素的患者SGOT和SGPT升高,白细胞和血小板计数降低。较少患者还出现BUN水平升高。
禁忌症
有大环内酯类抗生素过敏史者禁用克拉霉素。
警告
医生在考虑给妊娠尤其是妊娠3个月的妇女服用克拉霉素时,应仔细权衡其利弊。据报道,几乎所有的抗生素包括大环内酯类可能会导致轻度至危及生命的伪膜性大肠炎。
注意事项
克拉霉素主要由肝脏代谢,因此,对肝功能损伤的病人用药应谨慎,中度至严重肾功能损伤的病人使用本品也应注意。应注意克拉霉素和其它大环内酯类药物的交叉耐药性,如林可霉素和克林霉素。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇和哺乳妇女服用克拉霉素的安全性尚未确认。克拉霉素可由乳汁排出。
儿童用药
老年患者用药
药物相互作用
克拉霉素禁止与下列药物合用 :阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和特非那丁。与细胞色素P450代谢的药物的相互作用 :有数据表明,克拉霉素主要由肝细胞色素P450 3a(CYP 3a)同功酶代谢,这是决定许多药物相互作用的重要机制。该机制下,与克拉霉素同时使用的其它药物的代谢受到抑制,从而其血清中的药物浓度升高。下列一些或一类药物已知或有可能是通过肝细胞色素P450 3a(CYP 3a)同功酶代谢途径 :阿普唑仑、阿司咪唑、卡马西平、西洛他唑、西沙必利、环孢菌素、丙吡胺、麦角生物碱、洛伐他汀、甲泼尼龙、咪达唑仑、奥美拉唑、口服抗凝药(如法华林)、匹莫齐特、奎尼丁、利福布丁、西地那非、辛伐他汀、他克莫司、特非那丁、三唑仑和长春碱。通过细胞色素P450系统中其他同工酶代谢的机制相似的药物还有苯妥因、茶碱及丙戊酸钠类抗癫痫药。临床研究表明,当茶碱或卡马西平与克拉霉素合用时,其在循环系统的轻度升高但有统计学意义(p≤ (smaller than or equal to) 0.05)。当克拉霉素与奎尼丁、丙吡胺合用时应检测血药浓度。克拉霉素与hMG-Coa还原酶抑制剂(如洛伐他汀和辛伐他汀)合用时,极少有横纹肌溶解的报道。西沙必利与克拉霉素合用会升高病人西沙必利血浓度,导致Q-T时间延长,心律失常如室性心动过速、室颤和尖端扭转性室速。克拉霉素与匹莫齐特合用也会有此作用。大环内酯类药物能改变特非那丁的代谢而升高其血浓度,导致心律失常如Q-T间期延长、室性心动过速、室颤和尖端扭转性室速。对14名健康受试者的研究发现,克拉霉素与特非那丁的酸性代谢物血浓度升高2-3倍,导致Q-T间期延长,但无任何临床症状。克拉霉素与阿司咪唑合用也会有此作用。与其它药物的相互作用 :克拉霉素与地高辛会引起地高辛血浓度升高,故应进行血浓度监测。与抗逆转录病毒药物的相互作用 :hiV感染的成年人同时口服克拉霉素与齐多夫定会引起齐多夫定稳态血浓度下降,这主要是由于克拉霉素会干扰齐多夫定的吸收,故错开服用时间可避免这种影响。但hiV感染的儿科病人同时服用克拉霉素混悬液和齐多夫定或二脱氧肌苷(dideoxynosine)时未出现上述相互影响。药动力学研究表明,利托那韦(200 mg,每天3次)和克拉霉素(500 mg,每天2次)合用克拉霉素代谢会明显被抑制,克拉霉素的Cmax,Cmin和aUC分别增加31%,182%和77%,14-[R]-Oh克拉霉素的生成受到明显抑制。由于克拉霉素治疗窗较大,当病人肾功能正常时,无需减少剂量,但对肾功能损伤的病人,应按以下方法进行剂量调整 :CLcr为30-60 mL/分的患者,克拉霉素剂量减少50% ;CLcr小于30 mL/分的患者,克拉霉素剂量减少75%。克拉霉素每天剂量大于1 g时,不应与利托那韦合用。
药物过量
报告表明,摄入过量的克拉霉素会产生胃肠道症状。1名躁狂者曾1次服用8 g克拉霉素,导致精神状态改变、偏执、低血钾和血氧过少。对因过量所致的不良反应,应及时地排除未吸收的药物并采取一定的治疗。与其他大环内酯类药物一样,血液或腹膜透析不能降低克拉霉素的血药浓度。
用药须知
贮藏/有效期
应置室温(15-30°C),避光,密闭条件下保存。有效期60个月。