瑞素坦 片剂 Ruisutan Tab
性状
雷米普利的化学名称为 (2s,3as,6as)-1- (s)-2- [(s)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基丙酰基-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸。分子式 :C23h32N2O5,分子量 :416.5。本品为白色或类白色片。
药理作用
雷米普利为一前体药物,经胃肠道吸收后在肝脏水解成有活性的血管紧张素转化酶(aCE)抑制剂-雷米普利拉而发挥作用。服用雷米普利可导致血浆肾素活性的升高,和血管紧张素ii及醛固酮血浆浓度的下降。因为血管紧张素ii的减少,aCE抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降,从而产生有益的血流动力学效应。血管紧张素转化酶同激肽酶ii一样也能降解缓激肽。雷米普利拉引起的aCE抑制,对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统能产生某些效应。这一机制可能参与了雷米普利的降压和代谢作用。
药代动力学
雷米普利口服给药后能被迅速地从胃肠道吸收,在1小时之内即可达到血浆峰浓度。其活性代谢产物-雷米普利拉的峰值血浆浓度出现在用药后的2-4小时之内。雷米普利拉的血浆峰浓度以多相方式下降。如雷米普利5 mg,每日1次给药,经数日后雷米普利拉的有效半衰期为13-17小时 ;以较低的剂量(雷米普利1.25-2.5 mg)给药时,有效半衰期明显延长。这种差异与极低血浆浓度时观察到的雷米普利拉的浓度时间曲线的长终末相有关。这一终末相不依赖于药物剂量,提示同雷米普利拉与酶的结合是可饱和的。雷米普利常用剂量,每日1次给药,大约在4天后可达到雷米普利拉的稳态血浆浓度。雷米普利几乎能被完全地代谢,其代谢产物主要从肾脏排泄(大约60%从尿中排泄,40%从粪便排泄)。除其活性代谢产物-雷米普利拉以外,其它没有活性的代谢产物包括二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸及其耦合物。
毒理研究
遗传毒性 :雷米普利体外三致试验结果显示细菌ames试验、小鼠微核试验、人细胞程序外DNa合成试验及中国仓鼠卵巢细胞促基因突变试验均未见致突变作用。雷米普利的几个代谢产物和降解产物ames试验均呈阴性。生殖毒性 :对雄性和雌性大鼠的生殖能力均未见损害。妊娠和哺乳期雌性大鼠,每日给予50 mg/kg或更大剂量的雷米普利,会使后代产生不可逆的肾脏损害(肾盂的扩张)。致癌作用 :大鼠每日给予500 mg/kg雷米普利24个月,小鼠每日给予1000 mg/kg雷米普利18个月(据体表面积折算为人推荐剂量的200倍)均未见致癌作用。
适应症
原发性高血压 ;充血性心力衰竭 ;急性心肌梗死(2-9天)后出现的轻到中度心力衰竭(NYha ii和iii)。
用法用量
雷米普利治疗初期,尤其是伴有盐和/或体液流失患者(如呕吐/腹泻,利尿治疗),心衰患者(尤其是心肌梗死后),或严重高血压患者,可能会产生血压过度降低现象。如果可能,开始用雷米普利治疗前,应纠正盐和/或体液流失,减少或停止现正在使用的利尿剂至少2-3天(在心衰患者,必须权衡容量负荷过重的风险)。这些患者的治疗应当以最低单剂量开始,早晨服用1.25 mg雷米普利。首剂后,每当雷米普利和/或利尿剂剂量增加时,这些患者应给予医疗监护至少8小时,以免发生难以控制的低血压反应。老年患者(大于65岁)对aCE抑制剂的反应较年轻人明显,因此老年患者和具有血压大幅度降低可能存在危险的患者(如冠状血管或者脑血管狭窄患者),应考虑采用低起始剂量(每日1.25 mg雷米普利)。患有恶性高血压或心衰的患者(尤其是急性心肌梗死后)采用本品治疗时应住院。以下剂量推荐适用于肾功能正常的患者 :原发性高血压患者 :起始剂量一般为2.5 mg雷米普利晨服,如果该剂量血压不能恢复正常,可增加至每天5 mg。增加剂量时应至少有3周的间隔时间。维持剂量一般为每日2.5-5 mg,最大剂量每日10 mg。如果5 mg雷米普利的降压效果不理想,应考虑合用利尿剂等。充血性心力衰竭患者 :最初用药量为每日1次,每次1.25 mg。根据病人的反应,剂量可以增加。如增加剂量,建议间隔1-2周后将剂量加倍,如果每日需服2.5 mg或更大剂量,可以1次服用或分2次服用。每日允许最大服用量为10 mg。急性心肌梗死后(2-9天)轻到中度心衰(NYha ii和iii)患者 :雷米普利的剂量调整只能在住院的情况下对血流动力学稳定的患者进行。必须非常严密监测合并应用抗高血压药的患者,以免血压过度降低。起始剂量常为雷米普利2.5 mg,早晚各服1次。如果该起始剂量患者不能耐受(如血压过低),应采用1.25 mg,早晚各服1次。随后根据患者的情况剂量可增加。间隔1-2天剂量可加倍,至最大每日剂量雷米普利10 mg,早晚各服5 mg。给药方法 本品的吸收不受食物的影响,可在饭前、饭中或者饭后用足量液体送服。急性心肌梗死后,心衰患者开始时应当特定地服每日剂量,早晚2次分服,其他情况每日剂量可以早上1次服用。对急性心肌梗死后出现心衰的患者,应在梗死后2-9日内服用本品。建议服用本品至少15个月。
不良反应
心血管系统 :偶尔地,尤其是在使用雷米普利治疗的初始阶段和伴有盐和/或体液流失的患者(如已采用利尿治疗)、心衰患者(尤其是急性心肌梗死后)和严重高血压患者,当本品和/或利尿剂的用量增加时,可能会出现血压过度降低(低血压、直立性低血压),头晕、头重脚轻(一些患者注意力丧失)、出汗、虚弱、视觉障碍症状,罕见意识丧失(晕厥)症状。可能与血压明显下降相关的不良反应有心动过速、心悸、心绞痛、心肌梗死、Tia、缺血性脑卒中。可能出现心律失常或者心律失常加重 ;血管狭窄引起的循环紊乱可以加重。肾脏 :偶尔可发生肾损害或者肾损害加重,个别病例可出现急性肾功能衰竭。罕见蛋白尿,蛋白尿伴肾功能恶化。呼吸系统 :干咳无痰,少见支气管痉挛、呼吸困难、支气管炎、鼻窦炎或鼻炎、血管神经性水肿所致喉、咽和/或舌水肿。此时应采取紧急措施治疗 :立即皮下注射0.3-0.5 mg肾上腺素或在监测心电图和血压下缓慢静脉注射0.1 mg肾上腺素(按稀释说明操作),接着糖皮质激素全身给药 ;静脉给予抗组胺药物和h2受体拮抗药。除肾上腺素外,在已知C1灭活剂(补体C1酯酶抑制剂)缺乏时,也可以考虑使用C1灭活剂,患者住院监测至少12-24小时,当症状完全消失后,方可出院。黑人aCE抑制剂治疗期间血管水肿的发生率较非黑人高。胃肠道/肝脏 :可见胃痛、恶心、呕吐、上腹部不适(某些病例胰酶升高)和消化系统紊乱。少见呕吐、腹泻、便秘、食欲丧失、口腔粘膜、舌或消化道炎症、口腔发干、口渴、肝功能异常(包括急性肝功能不全)、肝炎、胰腺炎和肠梗阻(不全梗阻)。罕见致命性肝坏死。如果出现黄疸或显著的肝功升高,必须停药并进行监护治疗。皮肤/血管 :皮肤或粘膜反应、皮疹(个别病例为斑丘疹或苔癣样疹或粘膜疹)、风疹、瘙痒症,或者累及唇、面部和/或肢体的血管神经性水肿,此时需停药。也可能发生较轻微的非血管神经性的水肿,如踝关节周围水肿。少见多形性红斑、Stevens-Johnson综合征或者中毒性表皮坏死溶解。罕见天疱疮、银屑病恶化、银屑病样或天疱疮样皮肤或者粘膜病损、皮肤对光过敏、面红、结膜刺激、脱发、甲癣、血管炎及加重或诱发雷诺氏现象。某些皮肤反应可能伴有发热、肌痛、关节痛/关节炎、血管炎、嗜酸性粒细胞增多症和/或抗核抗体滴度增加。如发生严重的皮肤反应则应立即停药。可能发生针对昆虫毒液的过敏或者过敏样反应,且病情加重。神经系统 :少见头痛和疲劳。罕见困倦和嗜睡、忧郁、睡眠紊乱、软弱无力、性欲下降、感觉异常、平衡失调、神志迷乱、焦虑、神经质、疲乏、颤抖、听力障碍(如耳鸣)、视力模糊和味觉紊乱或者短暂丧失。其它 :肌肉痉挛、肌痛、关节痛或者出现发热。实验室检查 :血红蛋白浓度、红细胞压积、白细胞或血小板计数偶尔可能下降。尤其是肾功能损害,结缔组织病或同时服用别嘌呤醇、普鲁卡因酰胺或一些抑制免疫反应的药物的患者。罕见贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症,个别患者出现粒细胞减少症或全细胞减少症(可能为骨髓抑制所致)、G-6-PDh缺乏相关的溶血/溶血性贫血。偶见抗核抗体滴度升高。偶尔地,尤其是肾功能损伤的患者,血清尿素氮、肌酐和血钾浓度可能升高(高钾血症),血钠浓度可能下降。在糖尿病患者可观察到血清钾浓度的升高。尿蛋白排出增加。偶尔可见胆红素和肝酶的升高。在用雷米普利治疗前和治疗期间,应定期检查上述实验室指标。建议短期内检查血清电解质、肌酐浓度和血象(尤其是白细胞计数),尤其是在治疗开始时,以及处于危险中的患者(肾功能损害和结缔组织疾病患者),或者使用其他可能引起血象变化的药物治疗的患者(如免疫抑制剂、细胞抑制剂、别嘌呤醇、普鲁卡因酰胺)。用雷米普利治疗期间,如果有发热、淋巴结肿大和/或咽喉疼痛症状,应立即检查白细胞计数。
禁忌症
下列情况时禁用雷米普利 :对本品,其他aCE抑制剂或本品中其他任何成份过敏者 ;有血管神经性水肿病史患者(如以前用aCE抑制剂治疗发生血管神经性水肿) ;肾动脉狭窄患者(双侧或单肾患者单侧) ;肾移植后患者 ;血流动力学相关的左心室流入流出障碍(如主动脉或二尖瓣狭窄),或肥厚性心肌病患者 ;原发性醛固酮增多症患者 ;妊娠妇女(开始治疗之前必须排除妊娠的可能性,并采取避孕措施) ;哺乳期妇女(需要断奶)。当用雷米普利治疗急性心肌梗死后轻到中度心力衰竭时,有下列额外的禁忌症 :持续的低血压(收缩压低于90 mmhg) ;直立性低血压(坐位1分钟后收缩压降低≥ (greater than or equal to) 20 mmhg) ;严重心衰(NYha iV) ;不稳定性心绞痛 ;威胁生命的室性心律失常 ;肺原性心脏病。因缺乏治疗经验,雷米普利还禁用于下列情况 :正接受甾体、非甾体抗炎药物,免疫调节剂和/或细胞毒化合物治疗的肾病患者 ;透析患者 ;原发性肝脏疾病或肝功能损害患者 ;未经治疗的、失代偿性心力衰竭患者 ;儿童。因可能存在严重过敏样反应(如威胁生命的休克),故本品或其他aCE抑制剂应避免与需要与血液负电荷接触的体外治疗同时应用。采用本品治疗时,不能使用聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化钠高通量滤膜(如aN69)进行透析或血液过滤,也不能使用硫酸右旋糖苷进行LDL(低密度脂蛋白)分离清除。若必须进行透析、血液过滤或LDL分离清除,治疗必须换用非aCE抑制剂,或者使用其他的透析膜。服用aCE抑制剂时进行针对昆虫毒素(如蜜蜂或黄蜂)的脱敏治疗,可能触发过敏样反应(如血压下降、气短、呕吐、皮肤过敏反应),有时可能威胁生命。过敏反应也可出现昆虫叮咬后(如蜜蜂或黄蜂叮咬)。如果必须进行昆虫毒素脱敏治疗,必须临时用其他类型的合适药物替代aCE抑制剂。
警告
注意事项
以下情况仅在效益明确大于风险,并对有代表性的临床和实验室指标进行规律监测后才可使用雷米普利 :临床相关的电解质紊乱 ;免疫反应紊乱或结缔组织疾病(如红斑狼疮、硬皮病) ;同时全身应用抑制免疫反应的药物(如皮质醇类、细胞抑制剂、抗代谢类),别嘌呤醇,普鲁卡因胺或者锂。在较高肾素-血管紧张素系统活性患者,由于aCE的抑制,存在突然明显血压下降和肾功能损害的危险。在这种情况下,如果第一次使用雷米普利或者增加剂量,应严密监测血压,直到预期不会出现进一步的急性血压下降。下列情况预期可能出现较高的肾素-血管紧张素活性 :已经服用利尿剂的患者 ;盐和/或液体丢失的患者 ;严重高血压患者 ;心衰患者,尤其在急性心肌梗死后 ;左室流入道、流出道梗阻患者(如主动脉缩窄或者二尖瓣狭窄,肥厚型心肌病) ;血液动力学相关的肾动脉狭窄患者(可能有必要停用利尿剂治疗)。在治疗开始时,下列患者也应特别仔细地监测 :老年患者(年龄超过65岁) ;血压大幅度下降存在危险的患者(如冠状血管或供应脑的血管狭窄的患者)。在服用本品前,必须检查肾功能。尤其在开始治疗的前几周,推荐监测肾脏功能。监测尤其适用于 :心衰患者 ;单侧肾动脉狭窄患者(在这种情况下,血清肌酐轻度上升都可能意味着受累肾脏功能的衰竭) ;肾功能损害的患者(肾功能损害患者,需要经常检测血清钾浓度)。服用本品时,进行需要与血液负电荷接触的体外治疗时(如使用特定的透析膜透析、血滤或使用硫酸右旋糖苷进行LDL分离清除),存在严重过敏样反应的危险(如威胁生命的休克)。使用昆虫毒素脱敏治疗也存在该危险。使用聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化钠高通量滤膜(如aN69)进行透析或者血滤,使用硫酸右旋糖苷进行LDL(低密度脂蛋白)分离清除或者使用昆虫毒素脱敏治疗期间,不要使用本品治疗。如果治疗期间发生血管神经性水肿,必须立即停药。由aCE抑制剂触发的血管神经性水肿可能累及喉、咽和/或舌。对驾驶和操作机械能力/反应的影响 :用本品治疗需要定期进行体检。由于个体反应的差异,一些患者的反应可以发生明显的改变,以至于他们架车、操作机器或者工作时没有扶手或安全支点的能力受到损害,在用药初期、增加剂量时、改变剂型或者同时饮酒时尤其如此。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕期服用本品,尤其是怀孕的最后6个月,可能导致胎儿损伤甚至死亡,故妊娠妇女禁用本品。本品可通过乳汁分泌,故哺乳期妇女禁用本品。
儿童用药
未对本品进行儿童用药的研究,故本品禁用于儿童患者。
老年患者用药
同时使用利尿剂、有充血性心力衰竭或肝肾功能不全的老年患者,应慎用本品。使用本品时应根据血压控制的需要仔细调节用药剂量。
药物相互作用
雷米普利片或其他aCE抑制剂与下列药物合用可产生如下作用 :钾盐、保钾利尿剂(如螺旋内酯,阿米洛利、氨苯蝶啶) :血钾浓度明显增加(与这些药物同时应用时必须严密监测血清钾浓度)。抗高血压药物(尤其利尿剂)和其它具有潜在降压作用的药物(如硝酸盐、三环类抗抑郁药) :雷米普利的降压效果增强(在同时使用利尿剂治疗期间,推荐定期检测血清钠浓度)。催眠药、镇静剂、麻醉剂 :血压明显下降(手术前应告知麻醉师正在使用雷米普利治疗)。拟交感类血管升压药(如肾上腺素) :可能减弱雷米普利的降压效果(推荐严密监测血压)。别嘌呤醇、普鲁卡因酰胺、细胞生长抑制剂、免疫抑制剂、有全身作用的皮质醇类和其它能引起血象变化的药物 :增加血液学反应的可能性,尤其血液白细胞计数下降,白细胞减少症。锂 :血清锂浓度增高,由此增强锂的心脏和神经毒性(需要定期监测血清锂浓度)。口服降糖药(如磺脲类、双胍类)、胰岛素:由于潜在地降低胰岛素抵抗,本品可增强降糖药效果,具产生低血糖的风险(尤其在治疗初期,应仔细监测血糖水平)。非甾体抗炎药物、止痛剂(如消炎痛、乙酰水杨酸) :可能减弱雷米普利的降压效果,还可能增加肾功能损害和血清钾浓度升高的危险。肝素 :可能增加血清钾浓度。氯化钠 :减弱雷米普利的降压作用和缓解心衰症状的效果。乙醇 :增强血压下降和乙醇的作用。
药物过量
症状 依过量程度的不同,可能出现下列症状 :严重低血压、心动过缓、循环休克、电解质紊乱、肾功能衰竭。治疗 依药物摄入的性质和时间,以及症状的类型和严重程度而采用不同的治疗措施。除了常规排出雷米普利的措施以外(如洗胃、雷米普利片服后30分钟内服用吸收剂和硫酸钠),必须在强化护理下监测和纠正生命参数。雷米普利几乎不能通过透析除去。在发生低血压的情况下,首先给予氯化钠和容量负荷,如果没有反应,还应静脉给予儿茶酚胺。可以考虑用血管紧张素ii治疗。如果发生顽固的心动过缓,应进行起搏治疗。必须不断地进行监测电解质和血清肌酐的浓度。
用药须知
贮藏/有效期
密闭、避光,在30°C以下保存。有效期暂定2年。