审评三部 李娅杰
摘要:新药的立题及临床前研究在新药开发中占有重要地位。目前我中心承办的化学药品1.5类皮肤科新复方制剂品种增多,本文归纳了近期审评的此类品种在审评及咨询中重点讨论的立题及临床前研究问题,以期对申报单位进行相关新药研发起到借鉴意义。
目前我中心承办属化学药品1.5类皮肤科新复方制剂在皮科创新药申报中占很大比重。按照创新药审评程序,此类品种均经专家咨询会讨论,现将近期审评的此类品种在审评及咨询中重点讨论的医学问题作一归纳,以期对申报单位进行相关新药研发起到借鉴意义。
一、立题依据
一个品种的立题恰当与否是药品技术审评中重点关注的问题,也是品种生存与发展的关键,因此开发新药时企业多会重点关注品种的立题依据,但目前申报的个别品种仍存在立题依据不充分现象。如:
1、有申报单位开发由抗真菌药+肾上腺皮质激素类药组成的复方制剂或抗真菌药+激素+抗细菌药组成的复方制剂,用于治疗体股癣和手足癣。
由于体股癣和手足癣是由致病的浅部真菌感染所引起,炎症多不明显,故临床一般采用单一的抗真菌药治疗。只有皮肤真菌感染病变局部炎症明显或慢性湿疹化时才使用肾上腺皮质激素,而只有真菌感染合并细菌感染时才加用抗细菌药治疗。另外,由于局部应用激素可出现痤疮样损害、紫癜、皮肤萎缩、毛细血管扩张甚至出现全身性不良反应等副作用,而局部抗细菌药应用不当会诱导耐药,引起系统性不良反应等,因此科学上讲不提倡使用加入肾上腺皮质激素类药及抗细菌药的复方制剂治疗浅部真菌感染。
因而,开发的上述复方制剂适应症仅能定位于“激素敏感的皮肤真菌病”或“激素敏感且合并敏感细菌感染的皮肤真菌病”,但这样定位,申报单位将会面临由于病例入选困难无法完成临床试验,和由于适应症定位过窄产品上市后销量不佳的尴尬境地。因此,开发此类品种立题应慎重。
2、开发两种作用机制不同的抗真菌药组成复方制剂,用于治疗皮肤真菌感染,但其中一个或两个组分应用浓度低于其单方制剂局部常用浓度。
两种作用机制不同的抗真菌药组成新的复方制剂,一般来讲由于协同或相加作用,新复方抗真菌作用会较单组分有所增加,因此研发过程中会将其中一个或两个组分应用浓度降低,但如果此二单组分抗菌谱不同(如:低于单方应用浓度的单组分a对X菌有特殊的抗菌活性,而另一组分B对X菌无抗菌活性),是否会诱导个别菌种(如X菌)对相应抗真菌药(如a药)耐药尚不能明确,故开发该类品种时应予以慎重考虑。
二、临床前研究的针对性
由于目前皮肤用药新的复方制剂一般选用安全性已较为明确的单组分组成,因此对此类品种临床前研究评价重点为:其进行的药效学研究是否与其立题依据相呼应,组方后毒性是否较单药增加。
审评中发现,该类新复方临床前研究一般均进行了较细致全面的药效学及安全性研究,但部分品种未结合自身特点及立题针对性进行。如:
●未进行规范的拆方试验证明组方的合理性:申报单位未针对品种的立题目的(即适应症),选取最佳配比附近的几个配比进行药效学研究,从而无法正确评价所申报的组方是否合理;
●未针对立题目的进行试验:如申报两种作用机制不同的抗真菌药组成新的复方制剂,目的为增强抗某种特殊真菌效果,但申报单位仅仅是针对临床常见的几种浅表致病真菌进行了品种的药效学试验,或仅进行了品种对这一特殊真菌的体外药效学试验未进行相应的体内药效学试验,造成无法正确评价其立题合理性;
●急性毒性试验和长期毒性试验未选用各单组分进行对照研究,造成无法正确评价新复方组方后毒性是否较单药有所增加。
上述现象致使对审评中对品种的有效性及安全性无法正确把握,从而延缓了审评进度及品种的进一步申报。现对此进行归纳,如能引起研发单位的注意,将利于降低创新药研发的风险,促进我国新药研发水平的提高。