审评三部 宁黎丽 赵德恒
摘要:本文通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂的现象进行了分析;同时对抑菌功效试验的内容和意义进行了介绍。结合国内眼用制剂生产条件、环境条件、受用群体使用的实际状况,对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂合理性进行了探讨。
一、概述
眼睛是人体的重要感觉器官,是人类与外界交流的重要工具。眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方向发展[1]。
目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,制剂一旦开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染。但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性,近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注,我们在审评过程中对《眼用制剂抑菌剂的合理使用和质量控制》也进行了系统调研并提出了相关的思考[2]。近几年,随着市场竞争的加剧,一些企业或代理机构开始关注和申报多剂量不添加抑菌剂的眼用制剂,那么多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂是否合理?是否存在使用时安全性的风险?是我们在审评和研发过程中都需要认真思考的问题。
二、多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的现状
我们对已上市的眼用制剂抑菌剂使用情况进行了调研,经检索国外上市的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种很少,目前查到有7个品种;美国和欧洲市场除爱尔康公司的莫西沙星滴眼液于2003年在美国上市外,其它6个品种均为日本批准上市,且都是喹诺酮类抗生素(详见表1)。根据药审中心药品受理信息显示,莫西沙星滴眼液于2004年9月份在国内获得临床批件,目前已经完成临床试验申报生产阶段。2002年和2004年日本参天先后进口中国氧氟沙星滴眼液(0.3%)和左氧氟沙星滴眼液(0.5%),处方中未添加抑菌剂。但经查询PDR,日本参天左氧氟沙星滴眼液(0.5%可乐必妥)在美国上市的处方中添加了抑菌剂苯扎氯铵(浓度为0.01%)。
近来审评中申报的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种,主要为抗生素类眼用制剂。大多数研发者在处方筛选中阐述的理由,认为抗生素自身有抑菌效力,所以可以不添加抑菌剂;国外的企业通常会提交按照国外药典的抑菌功效试验(Preservatives-Effectiveness Test)进行的研究资料,来证明多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的合理性。
表1:国内外上市的多剂量眼用制剂未添加抑菌剂的品种
三、抑菌功效试验的目的和内容
在申报的进口品种资料里,对于多剂量眼用制剂未添加抑菌剂的品种,我们通常会看到抑菌功效试验方面的研究资料。目前,美国、欧盟、英国、日本药典均收载了抑菌功效试验,我国药典附录目前尚未收载这方面的内容。那么我们从抑菌功效试验的内容和目的分析:该试验是否可以证明多剂量眼用制剂开封后经多次使用可以避免病原微生物污染?是否可以作为多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的依据和判定标准?
通过对USP 27、BP/EP、JP 15等附录中抑菌功效试验的学习发现,各国药典中规定的抑菌功效测试方法基本相同,仅在判定标准方面有些不同[6]。
各国药典附录中也均指出抑菌剂作为添加到非无菌制剂中的成分,主要用于预防产品的微生物生长或预防在随后工艺中不经意引入的微生物。对于多剂量包装的制剂,加入抑菌剂是为了抑制由于重复抽取单次剂量而可能引入的微生物污染;例如眼用制剂、耳用制剂、鼻腔给药制剂、灌洗剂和透析液等。抑菌效力目的是通过微生物学方法评估抑菌效力,对多剂量容器则需要评估产品成分自身的抑菌效力或所添加抑菌剂的效力。
抑菌功效采用具体方法:在待测滴眼液中分别加入菌落数为1×105-1×106cfu/ml的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、白色念珠菌、铜绿假单孢菌和黑曲霉菌的浓菌液。USP要求于第7天、第14天、第28天计数菌落数。细菌菌落计数情况为第7天比第0天降低至少1.0log,第14天比第0天降低至少3.0log,第28天与第14天相比无增长,酵母菌及霉菌菌落计数情况为第7天、第14天、第28天与第0天相比无增长。如果符合上述标准就认为该滴眼液符合抗菌效力的要求。而JP要求在14天的时候细菌菌落少于或等于0.1%的接种微生物数,酵母菌及霉菌少于或等于接种微生物数,在第28天的时候细菌少于或等于14天后的微生物水平,酵母菌及霉菌少于或等于接种微生物数。
由以上抑菌功效试验目的和试验方法可以知道:抑菌功效试验仅适用于考察由制造商提供的原有未开封容器中的产品;通常采用的方法为直接接种法以及在产品中混合试验菌株,并随时间测定试验菌株的存活率滴度,以评估体系的抑菌效力;抑菌功效试验并不用于产品的批放行检测。那么抑菌功效试验通常作为产品在其处方设计期或证实在有效期内需维持的抑菌效力的试验;并不是对眼用制剂使用环境、正常使用情况的挑战试验,因此该试验不能作为眼用制剂是否添加抑菌剂的判定标准。
四、对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考
从审评角度国内目前对多剂量眼用制剂要求添加抑菌剂,市场上上市的不含抑菌剂的眼用制剂产品主要为单剂量包装,供一次性使用;特殊装置的眼用制剂;手术冲洗用,开瓶后抛弃。
由于抑菌剂存在一定的眼表毒性,并已逐渐引起眼科临床和药学研究的高度关注,因此多剂量眼用制剂处方中不添加抑菌剂将是眼用制剂今后发展的趋势(特别是广谱抗生素的眼用制剂)。但从目前对多剂量眼用制剂开发研究的实际状况可以发现,大多数眼用制剂研发者近些年仍致力于寻找先进的眼用制剂装置,以减少多剂量眼用制剂添加或不添加抑菌剂带来的风险,由于成本的较高;目前不添加抑菌剂的眼用制剂多采用单剂量包装的形式;同时研发者们也在积极研发低毒高效的抑菌剂应用于眼用制剂。因此今后一段时期内,开发新眼用制剂装置和低毒高效或可降解的新型抑菌剂是眼用制剂研发过程中的重要方向。
国外药典中收载的“抑菌功效试验”的作用是处方筛选时评判加入抑菌剂后的效力试验,即处方中抑菌剂应维持在最小浓度的同时达到所要求的抑菌作用,它不是对使用环境、正常使用情况的挑战试验。因此全面分析国内外多剂量眼用制剂的研究进展以及抑菌剂的使用情况,结合国内眼用制剂生产条件、环境条件、受用群体使用的实际状况,从技术评价角度全面衡量:对于多剂量眼用制剂仍需添加抑菌剂以保证使用的安全性;同时对于多剂量眼用制剂中添加的抑菌剂,应高度关注抑菌剂种类和用量的科学依据[2],并在研究过程中对其进行定性、定量的研究,必要时定入质量标准。
以上仅为个人观点,仅供参考。
参考文献:
1、对眼用制剂无菌要求和灭菌工艺的思考.宁黎丽、邵颖.中国新药杂志,2008,17(9).
2、眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制.宁黎丽.中国药学杂志,2007,42(23).
3、USP 28―[51]-antimicrobial Effectiveness Testing,2242-2243.
4、BP ―J Efficacy of antimicrobial Preservation
5、EP―Efficacy of antimicrobial Preservation
6、JP 15―XV-Preservatives-Effectiveness Test,1732-1734.