生物制品及体外诊断试剂组 张丽
自SaRS流行以来,在世界范围内展开了针对新型冠状病毒的预防、诊断及治疗等多方面的研究工作,国内诊断试剂的研发单位积极的投入到针对新型冠状病毒诊断技术的研发之中。药审中心在这种特殊时期,先后对抗体测定试剂盒和病毒核酸测定试剂盒进行了审评,现将个人对SaRS诊断产品审评过程中的一些思考进行总结,一方面积累对应急产品的审评经验,以提高对应急产品的审评能力。另一方面让使用者了解该类产品的审评情况,以便对其临床使用价值有恰当的认识,以利于临床医生准确的理解和合理使用其实验结果,同时希望通过对审评思路的梳理,有助于应急产品的研发。
一.背景
1.认识的局限性
诊断产品研发有其客观规律,既临床需要立题并进行基础研究明确靶分析物与疾病的关系研发测定靶分析物的诊断产品临床研究。正常情况下,诊断产品的研发是建立在基础研究之后,既在靶分析物与疾病的关系已经相对明确的前提下,才开始针对靶分析物检测方法的研发,然后进行产品注册以使其商品化。所以在产品注册时,有关此方面的基础研究工作已经完成,其基础研究结果已经被该领域认可或相对认可。审评人员对任何具体产品的审评,都不仅基于申报单位提供的资料,审评结论更是建立在对各种医学研究结果和文献进行评价、对该产品完成工作和结论进行评价的基础之上。产品使用说明书中关于产品使用目的、局限性等方面内容都是综合了文献资料和申报单位提供的资料后撰写的。
但SaRS诊断产品的研发、注册过程,因疫情的特殊性而没有按通常的规律进行。产品的研发和注册不是在基础研究之后而是同时进行,既对病原体生物学特性的研究、机体对病原体的免疫学研究、检测技术的研究等和产品的注册几乎是同时进行的。由于时间和疫情的特殊情况,注册产品没有建立在相对坚实的基础研究之上。
虽然在审评过程中,我们收集了各种文献资料,召开了《新型冠状病毒核酸扩增(PCR)荧光检测试剂盒专题研讨会》,科技部SaRS药物攻关组多次组织包括临床医生、基础研究、产品研发人员参加的SaRS诊断技术研讨会,但到目前为止,我们对病原体生物学特性等多方面的认识仍然是有限的。由于认识的局限性,申报单位在进行检测技术方法学研究、临床考核方案的设计等方面都受到一定程度的限制。对注册产品的审评,同样不可避免的受到认识的限制。
2. 临床研究的局限性
研究、评价诊断试剂的临床诊断价值,最基本的方法是确定“金标准”,选择研究对象、进行盲法比较。对于SaRS而言,从患者体内或标本中分离到SaRS-CoV是唯一可以令人信服的“金标准”,但由于试验条件等的限制,对患者标本进行病毒的分离和培养是不可能的。到目前为止,对SaRS的诊断标准仍然为“临床诊断”,没有试验室诊断方法和试剂,但临床诊断标准中有很多不确定和可变的因素,而且还存在误诊和临床资料不完整等实际情况。所以PCR方法测定结果,或抗体测定结果与临床诊断的符合率所提示的价值有限。又由于临床样本资源的问题,临床研究受到很多方面的限制。
二.对SaRS诊断产品审评的基本思考
1.关于“安全性”
诊断产品的安全性,一方面是指产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全。另一方面是指由它提供诊断信息而导致患者误诊的可能性,此问题与产品的有效性密不可分。
考虑到SaRS为急性传染病,所以产品的“安全性”成为首先关注的问题。在已批准试生产产品的说明书中明确规定:病人血清样品的采集及检测须按照卫生部公布的《非典型肺炎病例实验室检测标本采集技术指南(试行)》。阳性和阴性对照血清、样本血清、实验中所用各种废弃物必须按传染物处理,避免造成污染。求>中规定:包被用全病毒抗原或阳性质控血清须进行灭活验证研究。建议核酸测定的产品,不使用临床样本作为阳性质控物。其目的是保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全。
2.关于“有效性”
诊断试剂的“有效性”一方面是指该检验项目(如SaRS-CoV抗体的测定)的临床性能,另一方面是指该产品检测患者标本中靶分析物的确切程度。临床性能分为诊断准确性和效率,即数据的实际应用价值,或者对临床目的的有用性。在实际工作中各种类型的临床资料,包括临床实验室的检验结果常常是融合在一个复杂的决策过程中,单一的检验结果除个别的“金标准”外,很难作为诊断或处理患者的依据。但每一检验如同其它临床检查如心电图、X-射线、活检、内窥镜检查等等都能帮助临床医师对疾病的鉴别和诊断起到一定作用,这就是临床准确性(或者诊断准确性)。它的确切定义是检验项目区分两种或更多临床状态的能力。临床性能的另一方面是检验效率或者实用性,也就是检验信息的实际价值。
某项检验有很好的鉴别区分能力,但不一定对患者有实际价值,这可能是价格太高,或者另有区分能力差,但价格较便宜的检验。也可能是检查具有损伤性,患者不愿接受。
对于 “新的检验项目”的诊断产品而言,对其“有效性”的评价包括“对该检验项目的临床性能的评价”和“对该产品检测患者标本中靶分析物的确切程度的评价”。产品注册前完成的临床研究结果只能“提示”其临床性能如何,其确切的临床性能是需要通过循证检验医学进行评价的。
对于“仿制意义”的诊断产品而言,对其“有效性”的审评重点在于对“该产品检测患者标本中靶分析物的确切程度”的评价,因为该检验项目的临床性能已经被大量的临床资料证实,如前列腺癌患者中PSa的阳性率在50%-80%。卵巢癌病人中Ca125的阳性率为61.4%,手术和化疗有效者Ca125水平很快下降,复发时Ca125升高可先于临床症状出现之前,因此血清Ca125测定是观察疗效,判断有无复发的良好指标。上述临床结论不可能通过一个产品在注册前有限的临床研究中得到。临床研究既通过对一定数量临床样本的测定,其目的是说明“该产品检测患者标本中靶分析物的确切程度”。
SaRS诊断产品属于“新的检验项目”产品,对其“有效性”的评价包括“对该检验项目的临床性能的评价”和“对该产品检测患者标本中靶分析物的确切程度的评价”。无疑,不论对于已经批准还是将来批准的SaRS诊断产品而言,都是基于临床研究结果提示“有一定”的临床价值,其测定结果为临床医生提供一个“可参考”的实验室指标。而其确切的临床性能,必须经过大量的临床使用后,通过循证检验医学进行评价。
3.关于“质量可控”
真实、合理的制备工艺,全面、详细、科学的质量研究,合理、可行的质量标准,完整的稳定性研究,试验过程中合理和有效的质量控制方法,是产品在常规试验过程中“质量可控”的基础。“质量可控”是产品能够批准生产的前提。
综上所述:安全、有效、质量可控是对诊断试剂审评的基本原则。对于SaRS诊断产品而言,首先保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全。“质量可控”和“检测患者标本中靶分析物确切程度”证明该产品测定结果的“可靠性”。注册前得到的临床研究结果只能“提示有一定”的临床价值,其测定结果为临床医生提供一个“可参考”的实验室指标。而其确切的临床性能,待经过大量的临床使用后,通过循证检验医学进行评价。
三.关于SaRS核酸测定产品临床研究方案的几点建议
为规范SaRS诊断试剂的研究,SDa制订了《SaRS诊断试剂生产研制技术要求》,药审中心基于上述审评背景、审评思路并综合《SaRS诊断试剂生产研制技术要求》,考虑到SaRS为急性传染病,测定病原体核酸的主要目的是解决早期诊断问题,而研发单位在临床研究的同时,承担了基础研究如样本类型、样本采集时间的研究等重任,为避免临床研究病程过于分散而且晚期病程样本数较多,以至于对产品的临床使用目的无法定位,建议以10天划分病程,10天内样本数不少于总样本数的1/3,30天内总样本数不应少于200例。阳转系列样本的样本数一般为20例。因为测序方法是确认PCR产物是否正确的参考方法,建议对测定结果为阳性的样本,随机抽样,对其扩增产物测序。对测定结果与临床诊断不符的样本,亦对其扩增产物测序,进一步确认PCR测定结果是否正确,以强化有限的临床结果的可靠性。
四.有关审评结论
对任何产品的审评结论都有其历史的局限性,药品注册管理办法中“已注册产品5年再注册”政策,目的是通过大量的临床应用,对产品的临床性能进行再评价。无疑,对SaRS诊断产品的审评结论有其审评背景的局限性。
准确而及时的诊断是治疗和预防的前提,面对任何突发疫情,首先需要的都是诊断方法和能够在常规实验室使用的诊断产品。此类产品的审批,一方面受到研发单位的关注、各级管理部门的关注,同时受到新闻界的关注。另一方面也是国家的需要、控制疫情的需要。我们在积极的推动产品进入临床使用的同时,审评部门必须科学和准确的定位其临床价值。临床医生准确理解和合理使用其实验结果。研发单位更应该客观和理智的宣传其产品的有效性。只有科学、理性、客观的认识审评结论的局限性,才有利于该类产品的良性使用。
SaRS紧急期之后,作为药品审评部门应该认真思考:针对突发疫情的诊断产品,如何把握其审评重点,一方面避免延误审评时间,另一方面避免重大技术问题的疏漏,以提高审评效率和质量。总结并积累对应急产品的审评经验,以提高对应急产品的审评能力。研发者应该思考如何在薄弱的基础研究前提下,把握技术重点,尽快研发出产品,并理智的定位其使用目的。任何产品的“可控性”都是建立在规范的管理体系、科学严谨的研发理念、合理的研发策略等基础之上,只有具有坚实的研发基础,才能从容的面对疫情,研发出满足控制疫情需要的产品。而运用循证医学原则判断各种临床信息的有效性,是临床医生观念转变的必然,所以临床医生更应以循证检验医学的理念,正确理解其临床使用价值,合理使用其实验结果。
类别:审评二部