审评四部八室 赵建中
美国FDa于2008年1月31日发布了一则消息,称FDa分析了11种抗癫痫药物用于治疗癫痫、精神障碍以及其它疾病的安慰剂对照临床试验中有关自杀(自杀意念和自杀行为)的情况。根据这份分析报告,接受抗癫痫药物治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比,其出现自杀行为和自杀意念的风险升高接近1倍(0.43%:0.21%)。这种风险的增加从服药早期的1周后就可以观察到,并可持续24周。癫痫患者的相对风险比精神障碍或者其它疾病的患者更高一些。消息提醒应严密观察所有当前服用和准备开始服用抗癫痫药物的患者,观察一些可能提示自杀想法、自杀行为或抑郁出现或加重的行为变化。FDa还拟定了行动计划,准备对抗癫痫药物与自杀事件的关系进行更深入讨论,对说明书进行修订加入自杀事件相关内容,并于2008年2月底公布修订草稿并征求意见。
国家局药品评价中心也对此一情况给予了严密关注,并召开了神经内科、精神科专家和药政管理人员参加的会议,对此进行分析和讨论,并对我国的应对措施提出建议。
我们阅读了FDa这份分析报告的概要内容,这份报告中研究的药物包括卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、丙戊酸钠、唑尼沙胺、普瑞巴林、Febamate、Tiagabalin和Topiramate共11种。其中前面6中已经在我国注册上市并广泛应用,唑尼沙胺完成临床试验处于申报生产阶段,普瑞巴林已经获准在我国进行临床试验,其它三种尚未进入我国。报告对这11种药物的199个安慰剂对照临床试验进行了汇总分析,纳入5岁以上患者43892例,其中药物治疗组27863,安慰剂对照组16029。涉及的适应症有癫痫(62,31%)、精神障碍(例如双相障碍、抑郁和焦虑,56,28%)和其它疾病(例如偏头痛和神经病理性疼痛综合征,81,41%)。分析结果:随机接受抗癫痫药物治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者,其自杀意念和自杀行为发生的风险升高并具有显著统计学意义。药物治疗组的风险大概是安慰剂组的2倍,升高幅度为每1000人2.1,(95%Ci:0.7,4.2)。4例服用抗癫痫药物者实施了自杀,而安慰剂组没有。癫痫患者的相对风险比精神障碍或者其它疾病的患者更高一些,见下表:
为进一步全面了解抗癫痫药物的安全性信息,我们检索了6种我国也有上市的抗癫痫药FDa批准的说明书,并对其警告信息进行了归纳:6种药物中3种(卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠)有黑框警告,主要内容是严重皮肤反应、再生障碍性贫血、多器官衰竭、肝脏毒性、胰腺损害和致畸作用;2种(加巴喷丁、奥卡西平)在文中有【警告】项,内容为中枢神经系统异常、突然死亡、低钠血症等,左乙拉西坦因上市事件较短,仅在【注意事项】项下提醒注意血液和肝功能异常。所有药物【不良反应】项下内容是比较多的。由此可见,抗癫痫药物除去自杀事件外,其安全性问题也是比较突出的。但是这些警告内容有些并未充分体现在我国上市说明书中。
至于抗癫痫药物与自杀相关事件(自杀意念和自杀行为),FDa的这份分析报告确实在宏观层面上揭示了一种现象服用抗癫痫药物的患者比服用安慰剂者自杀相关事件的相对风险增高。但这是一份11种药物的汇总分析报告,没有给出每一种药物的分析数据,因而是否所有抗癫痫药物都存在这种现象不得而知;报告中没有明确,统计的自杀事件中是否包括了所有自杀事件,还是只有与药物相关的自杀事件;也没有提及每一例发生自杀事件(自杀意念、自杀行为)者的药物相关性分析资料,特别是实施自杀的4例患者资料;这些临床试验推测多为加药试验,则自杀单纯与新药有关,还是与药物相互作用有关?报告更没有得出抗癫痫药物可以引起自杀事件的结论。
根据流行病学文献资料,美国普通人群新出现自杀意念的12个月发病率为3.8%(95%Ci=2.8,4.7)(hintikka 2001),自杀企图的发病率为12个月发病率0.4%-0.6%,也有文献提出一生中自杀意念患病率的范围从2.1%到18.5%不等。完成自杀率因地区、性别、年龄和种族的不同而存在差异,0.69-37.02不等(以每100,000人每年自杀人数表示)。癫痫病患者部分可伴有抑郁症状,或者承受着较大的社会压力,因而其自杀事件的发生率本来就要比普通人群高一些,当癫痫患者出现自杀事件时,是疾病本身使然,还是治疗所致,判断起来有一定的困难。把这些普通人群的背景资料与上述199个临床试验的分析数据比较,这些癫痫患者自杀事件的发生率并没有显著升高,反而要低很多。当然,这些分析并不是要否认抗癫痫药物与自杀事件的关系,因为临床试验中药物治疗组与安慰剂对照组对比分析的数据说服力更强。这些分析只是要提醒,抗癫痫药物与自杀事件的相关性还没有确切答案,还需要进一步深入的研究探讨。
在这样的数据基础上对说明书的修改也是需要非常慎重的。首先,从癫痫病本身的特点和治疗现状来讲,这样的数据引起了我们的警示,但不足以颠覆癫痫病药物治疗的获益/风险比;其次,这样的数据可以构成不良事件,但似乎尚不明确是否为不良反应;再者,说明书中表述方式的不适当会否引起对抗癫痫药物的恐慌,从而导致治疗的依从性下降值得担忧,而治疗依从性又是直接与复发率相关的关键因素。美国FDa在2008年3月26日最新发布的丙戊酸钠说明书中纳入了自杀相关事件内容,但表述很温和,只是在【注意事项】项下提醒用药前应注意患者有无(自杀意念、自杀行为)相关症状或病史,用药过程中注意观察患者有无此方面变化。但FDa还发布了一份通告,要求医生应了解这一情况,应告知患者和患者看护者这一情况,用药前应注意患者有无(自杀意念、自杀行为)相关症状或病史,用药过程中注意观察患者有无此方面变化,治疗中的患者出现自杀事件(自杀意念自杀行为)后,应逐步对治疗药物减量。
我国目前尚缺乏癫痫患者自杀事件的相关资料,更没有随机对照临床试验的分析结果,基于种族、文化、社会背景、临床医疗习惯差异对上述研究结果的影响不得而知,但这一信息显然是非常重要的。因而建议采取以下措施:
1.采取适当的方式告知医务工作者这一研究结果,提醒他们在医疗实践中关注这一现象;
2.我国目前有10余个癫痫病诊疗中心,也有庞大的患者人群,可以联合起来进行观察和研究,以得出国人的数据;
3.及时跟踪国外的研究进展,以便使我们的管理措施及时调整。