审评四部审评八室八室 王水强
摘要:本文结合国际大规模缺血性脑卒中临床试验实际,对临床试验中如何确定受试者排除标准进行了探讨、分析。
关键词:缺血性脑卒中,临床试验,受试者,排除标准。
一、概述
众所周知,药物临床试验中的疾病诊断、受试者入选标准非常重要,如果诊断有误、入选人群不当,将导致试验失败。但是,我们对于排除标准常常不够重视,未能根据药物特点、拟研究疾病特点予以全面考虑。
在本文中,试图通过三个缺血性脑卒中临床试验方案的实例,就排除标准的确定依据及其重要性进行初步探讨。
二、临床试验实例
(一)albumin in acute ischemic Stroke (aLiaS) Trial(NCT00235495)
这是一项将在美国弗罗里达州、加拿大和alberta进行的Ⅲ期临床试验,为国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、疗效观察试验,目的:在出现症状后5小时内给药,于3个月时进行疗效评价,观察高剂量人血清白蛋白对急性缺血性脑卒中患者神经保护作用。
拟入选1800例。人血清白蛋白的给药方案:在急性缺血性脑卒中患者, 2小时内静脉滴注人血清白蛋白(2g/kg),以安慰剂-等体积生理盐水为对照,观察白蛋白的治疗作用。按照NihSS量表评分,所有患者的卒中严重度>5分,患者应按照最佳标准进行治疗,必要时可进行静脉或动脉内溶栓。在3个月时进行结果判断,主要假设:3个月时用调整的modified Rankin score 0-1或Nih stroke scale score 0-1,活性治疗组患者的改善率增加10%以上。
入选标准:略。
排除标准:
1. 在过去的6个月内,由于任何原因导致充血性心衰(ChF)发作或加重。需要改变给药方案、饮食或需要住院的任何心衰即为ChF发作。
2. 已知瓣膜性心脏病伴有ChF。
3. 开胸心脏外科手术(如:冠状动脉搭桥、瓣膜置换)
4. 在过去的3个月内,急性心肌梗塞。
5. 入院时有急性心急梗塞的体征或症状,包括心电图发现。
6. 入院时疑有主动脉夹层。
7. 伴有血流动力学不稳定的急性心律失常(包括任何心动过速或心动过缓)。
8. 体检发现以下任何情况:(1)颈静脉扩张(颈静脉压>胸骨角上4cm);(2)第三心音;(3)由于ChF,静息状态下心动过速(心率>100/min);(4)肝颈静脉反流异常:(5)由于ChF或无明显原因的下肢凹陷性水肿;和/或(6)胸部X线有肺水肿的确切证据。
9. 现有急性或慢性肺脏疾病,需要持续或间断吸氧。
10.计划紧急应用动脉内tPa或紧急血管内介入治疗(如:支架、血管成型术、应用取血栓设备)者,必须符合下述标准:(1)在出现症状后5小时内开始,并且(2)在出现症状后7小时内完成。
11.有modified Rankin Scale (mRS) > 2的病史
12.发热,定义为中心体温> 37.5℃
13.血清肌酐> 2.0 mg/dL or 180 µmol/L。
14.基线CT或MRi扫描发现颅内出血的迹象(颅内血肿(iCh)、蛛网膜下腔出血(Sah)、硬膜外出血、急性或慢性硬膜下血肿(SDh)。
15.对白蛋白过敏的病史。
16.有latex rubber allergy的病史。
17.hgb<70g/L的严重慢性贫血。
18.妊娠、哺乳或妊娠试验阳性。育龄期妇女在给予白蛋白前必须获得妊娠试验阴性结果。
19.正在参加其他任何治疗的临床试验。
20.有任何其他威胁生命或严重的疾病,以至于不能完成3个月的随访、影响结果评价,禁用白蛋白,或可能对患者造成伤害。
(二)FRaLYSE Trial: Comparison of the Classical Rt-Pa Procedure With a Longer Procedure in acute ischemic Stroke(NCT00132509)
有文献资料认为:对于缺血性卒中,较长时间给予溶栓治疗更为有效。
本试验的研究者设计了一个随机方案,以验证上述假设。这是一项在法国进行的急性脑卒中Ⅱ期临床试验采用随机、单盲、活性药物对照、平行组治疗设计,比较治疗的时间窗是7小时。Rt-Pa (alteplase)静脉滴注给药,经典剂量组给药时间为60分钟 (alteplase 0.9mg/kg over 60 minutes),低剂量较长时间滴注给药组给药时间为90分钟 (alteplase 0.8mg/kg over 90 minutes)。在治疗后90天进行疗效评价。拟入选500例。
入选标准:略
排除标准:
1. 在治疗前3周内有脑梗塞或颅部外伤。
2. 入选时CT扫描发现任何出血性损害。
3. 在治疗前14天内未进行外科手术。
4. 脑出血病史。
5. 血压:收缩压>185mmhg和/或舒张压>110mmhg。
6. 症状轻微或症状迅速改善。
7. 在21天内有胃肠道或尿路出血。
8. 在治疗前7天内进行过动脉穿刺
9. 在卒中开始时有癫痫发作。
10.患者正在口服抗凝药物或在48小时内接受了肝素治疗,激活的部分凝血酶原时间(aPTT)延长。
11.患者的国际标准化比值(iNR)抬高或血小板计数< 100 x 10^9。
12.血糖值< 2.7 mmol/l或 > 22.2 mmol/l。
13.心、肺、肝或肾脏功能衰竭,不允许进行长达3个月的研究。
14.在15天内有胃溃疡病史;妊娠期和月经期。
(三)induced hypertension for acute ischemic Stroke(NCT00227448)
这是一项在美国Maryland、Massachusetts进行的一项多中心、开放、活性对照的Ⅱ期缺血性脑卒中临床试验,由Nih发起,其主要目标是升高血压直至出现神经反应(neurologic response)或 平均动脉压较基线值升高30%。通过静脉补液(盐水)、静脉注射盐酸去甲肾上腺素和/或静脉注射去甲肾上腺素,以可控的方式使平均动脉压快速升高,对神经功能进行系列评估,观察升压治疗期间NihSS有无改善及不良事件的例次,次要观察指标为final infarct size on MRi at 1 month and Barthel index and Modified Rankin Scale at 3 months.。
拟入选60例患者,在30天、90天进行疗效评价。
入选标准:略。
排除标准:
1. 不稳定性心绞痛病史,在过去3个月内任何新发作的心绞痛(定义为胸痛),新近发作的心急梗塞(短于3个月),任何室性心律失常的病史,心电图有左束支传导阻滞的表现。
2. 严重和有症状的瓣膜性心脏病。
3. 充血性心衰、扩张性心肌病、肥厚梗阻性心肌病病史,或已知射血分数< 25%。
4. 在开始监测时,患者的收缩压 >200mmhg或平均动脉压>120mmhg。
5. 血清肌酐大于2mg/dl。
6. 有症状的周围血管疾病或雷诺氏综合症病史。
7. 在卒中发作时疑有癫痫。
8. 用静脉tPa或其他溶栓药物治疗。
9. 大面积卒中(> 2/3 MCa territory)或头部CT发现由于脑水肿引起任何程度的中线移位。
10.妊娠。
11.正在应用MaO抑制剂,三环类抗抑郁药,或环丙烷或氟烷麻醉药。
12.昏迷。
13.过敏或已知禁用静脉盐酸去甲肾上腺素、静脉去甲肾上腺素、sodium metabisulfite或口服midodrine。
14.MRi或CT发现出血,或其他有可能导致颅内出血危险性升高的结构性损害。
15.在开始治疗时,有血小板减少(血小板少于10万)、PTT > 100 sec、iNR > 3.0 。
16.在30天内参加过其他试验研究。
17.基线时存在中-重度残疾(pre-stroke Rankin score of > 3),严重或终末期疾病预计生存时间短于3个月。根据研究者的意见,可能限制神经方面评价或病人随访的其他并存疾病或精神病。
18.在入选的48小时内需要静脉肝素或华法林抗凝。
19.患者或其监护人不能或不愿意签署知情同意书。
20.可卡因筛查阳性。
21.在入选时施行气管插管。
22.肠系膜或外周血管血栓形成。
23.严重缺氧或高碳酸血症,PaO2<50或PaCO2>60。
24.去甲肾上腺素排除标准: 具有下述任何情况的患者不能接受去甲肾上腺素:缺乏足够的血管通路(中心线或周围线大于18 gauge是足够的);对去甲肾上腺素过敏;严重高血压;心动过速定义为 hR >100/分钟持续10分钟;心急梗塞;肺水肿;周围缺血;或室性心动过速。
三、排除标准浅析
上述三个试验均为缺血性脑卒中的临床试验,颅内出血为共有的排除标准。但是,由于试验药物不同,三个试验的排除标准有很大差异。
人血白蛋白可明显扩充血容量。血容量增加可加重心脏负担,故需排除各种原因导致的心衰、心肌梗塞、心脏外科手术、夹层动脉瘤、严重心律失常等心脏疾病,严重肺病,严重肾脏疾病。对于严重贫血患者,血液稀释使贫血加重,故也需排除。
Rt-Pa通过溶栓使血管再通而恢复脑血流,但有可能导致出血,故需特别注意排除易于发生出血的各种情况,如近期外伤史、脑出血病史、CT发现脑出血迹象、近期外科手术、严重高血压、胃肠道或尿路出血、动脉穿刺、卒中开始时有癫痫发作、口服抗凝药物或注射肝素、胃溃疡病史、妊娠期和月经期等。
去甲肾上腺素等为缩血管药物,通过升高血压而增加脑组织血液供应。由于升高血压可加重心脏负担,故需排除心绞痛、瓣膜性心脏病、各种原因心衰、严重高血压。收缩血管使肾脏供血减少,故需排除肾功能损害患者。血压升高使颅内压升高、出血的危险性增加,故需排除严重颅内压升高患者、溶栓治疗的患者、血小板减少患者、抗凝治疗的患者、行气管插管的患者等
综上分析可见:在临床试验中,研究受试者的排除标准与所研究的适应症有关,但仅限于此是远远不够的。要全面了解受试药物的作用特点,结合受试药物的作用机制、药理作用、不良反应等情况,制定科学、合理的排除标准,以最大限度地保障受试者的安全。