国家食品药品监督管理局药品审评中心审评一部 周跃华 杜晓曦
为了解近年来申请注册的中药新药药学研究资料的概况及常见工艺问题,我们对2001-2002年200个申请临床研究的中药新药的基本概况和补充通知中的工艺内容进行了统计分析,试图从中找出规律,发现新药工艺研究资料中常见的一些共性问题。以期为我国新药申报单位的产品开发提供借鉴,为今后新药技术指导原则的修订提供参考。
供本次分析用申请临床研究的中药新药为2001年下半年至2002年收审号连续的200个品种(其中,2001年连续批号的品种50个,2002年连续批号的品种150个),未经过人工挑选,具有一定的代表性,但是,因为只是阶段性数据,所以统计结果只能代表所统计的时间段内的情况。
1 200个中药新药品种概况
1.1 新药的类别
200个中药新药类别的分布情况见表1。
表12001-2002部分中药新药的类别分布情况
新药的类别
一类
二类
三类
四类
五类
品种数
2
60
85
45
8
百分比%
1.0
30
42.5
22.5
4
表1中,60个二类新药中包括有效部位新药原料药22个,有效部位投料的注射剂5个,净药材投料的注射剂7个(其中2个为小针改输液,应为四类新药,按二类要求),有效部位的各种剂型26个。四类新药中包含2个四加五类新药。以上数据可以看出,现在申请临床研究的中药新药仍以三类为最多,体现出中医临床多以复方治疗疾病的特色,二类新药上升幅度较大,反应出在中药多年研究积累的基础上,单味药材的新药开发力度加大,但是,也存在一些问题。
1.2 剂型分布
表22001-2002部分中药新药剂型分布情况
剂型
硬胶囊
软胶囊
颗粒剂
注射液
普通片剂
粉针剂
滴丸
合剂
其他
品种数
56
7
38
8
19
9
10
7
22
百分比%
31.8
4.0
21.6
4.5
10.8
5.1
5.7
4.0
12.5
统计的200个品种中除24个原料药没有剂型外,其余176个新药的剂型分布情况见表2。从表中数据可见,被统计新药的剂型相对较集中,以硬胶囊剂、颗粒剂、普通片剂居多,三种剂型之和占总品种数的64.2%。其他剂型中,有软膏剂、咀嚼片、缓释胶囊、拴剂、灌肠液、橡胶膏剂、分散片、喷雾剂、微丸、膜剂、散剂、凝胶剂、泡腾片、液体胶囊等,一些新剂型也在新药中得到应用。从剂型的分布情况看,传统的丸剂、散剂等在新药中已很少见,硬胶囊剂、颗粒剂、普通片剂已成为新药剂型的主流,注射液及粉针剂也占有一定的份额,软胶囊、滴丸是近些年在中药新药中增加较快的剂型,反应出随着我国中药只要工业的发展,新药的剂型也在不断进步。其他剂型中有22个品种、14种剂型,分布较分散,体现了剂型多样化的趋势。此外,大孔树脂、超滤、超临界萃取等技术在新药研究中的应用也时有出现。
1.3 适应症分布
表32001-2002部分中药新药适应症分布情况
适应症
心血管
妇科
内分泌
泌尿生殖
风湿骨科
肿瘤
消化
精神神经
呼吸
五官其他
品种数
34
19
6
10
8
10
23
27
22
17
百分比%
19.3
10.8
3.4
5.7
4.5
5.7
13.0
15.4
12.5
9.7
200个品种中,除原料药外的176个品种的适应症分布情况表明,新药的开发与临床疾病谱密切相关,心血管、精神神经、消化、呼吸是分布较多的适应症。心血管疾病中较多的是冠心病、心绞痛、高脂血症等;精神神经疾病中以中风、脑梗塞、血管性痴呆等较多见;消化系统适应症较多见的有:肝炎、脂肪肝、胃炎、结肠炎等;呼吸系统适应症较多见的有:上呼吸道感染、支气管炎等;妇科适应症中较集中的有妇科炎症、更年期综合症、痛经、月经不调等。
1.4审评概况
在200个申报的新药中,仅从药学内容分析,直接因药学问题不批准或退审的品种有7个,占3.5%;药学方面符合新药临床研究前要求,直接建议批准临床研究的品种有28个,占14%;因药学方面存在问题需补充资料的品种165个,占82.5%,其中需补充工艺研究资料的品种128个,占64%,需补充质量标准研究资料的品种156个,占78%。以上品种的药理毒理及临床研究资料的审评情况未予统计,故以上数据仅反应所统计新药药学方面的审评概况。
2. 中药药学研究资料中的常见工艺问题分析
从以上品种补充通知的内容看,中药新药的申报资料中确实存在一些共性问题,以下就补充通知中的有关药学问题谈一些个人的看法。
2.1 工艺中常见问题分析
补充通知中,工艺部分的问题较多分布在提取、中试、干燥、稳定性研究等方面。具体情况见表4,其中,有些品种中同时存在多种问题。
表4部分中药新药补充通知中工艺内容(128个品种)
内容分类
中试数据
正交实验
浓缩干燥
稳定性
成型工艺
挥发油
纯化条件
辅料标准
提取条件
工艺路线
出粉率
转移率
提取方法
品种数
40
39
36
34
19
18
18
14
11
10
8
4
3
百分比
31
30
28
27
15
14
14
11
9
8
6
3
2
表中的百分比是指:因该类问题需补充资料的品种数占因工艺问题需补充资料的品种总数(128个)的百分比。
2.2 中试试验
中试试验中最常见的问题有:中试数据不全;对中试成品的考察指标少;投料量过低;成品率过低;无关键药材的含测数据,难以计算转移率等。中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善,是保证制剂[制法]达到生产可操作性的必经环节。由于种种条件的限制,实验室完成的新药生产工艺往往不完全适合于大生产的实际情况,需要在中试阶段予以调整。如中药挥发油的提取,大部分生产企业直接采用多功能提取罐提取,但由于油水分离装置的结构问题及热交换面积较小等原因,常常会造成挥发油的损失较多,有时甚至只能得到芳香水。再如挥发油的环糊精包合工艺,实验室有时采用磁力搅拌器进行包合,或采用超声法包合,这些方法在大生产中无法实现,需要根据实际情况改用胶体磨或搅拌浆法等进行包合,实验室摸索的最佳包合工艺条件在中试时也需要重新优选,而不是直接套用实验室的条件。
中试规模一般应为制剂处方量的10倍以上,有效成分以及有效部位新药可视具体情况确定。为了解工艺的稳定性,至少需进行三批中试,积累生产数据,包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等;还包括制剂通则要求的一般质量检查和含量测定结果;此外,还需提供中试用药材、半成品、成品的含测数据,用以分析中试条件下,有效成分的转移情况。
2.3 正交实验
正交实验出现问题较多的是:(1)取样量过少,有的正交实验用药材每份才10-20g,试验误差对结果的干扰大;(2)不同工艺过程放在一个表中考察,难以充分说明工艺的合理性。不同的工艺步骤,因各自的影响因素均较多,安排在同一个正交实验表内不能充分考察各影响因素的影响,同时使样品的制备时间延长,如提取与醇沉,上柱吸附与洗脱。(3)因素的水平设计不合理。正交实验及均匀设计的最优点分析也仅局限于试验考察的范围内,不能随意外推。试验所得的最优点是局部最优,不是全局最优。在制剂工作中只要达到期望的试验目的,试验即可中止,必要时,应对所选的工艺条件进行验证。正交实验设计中因素水平的安排,应建立在预试的基础上,没有依据盲目选择试验的因素、水平,可能使所选参数偏离最佳工艺条件。(4)设计不合理,无法对试验结果进行统计分析。正交实验表中一般应设立空白项,无空白项的应安排重复实验。(5)验证试验。研究中若因种种原因,未选用正交实验的最优条件,应进行验证实验,以说明工艺条件选择的合理性。同时,最好提供实验用药材的含测数据,以便于考察有效成分的提取率。(6)评价指标。在工艺路线初步确定后,可根据具体情况选择主要有效成分或指标成分的提取量为正交试验的考察指标,对工艺参数进行比较,在有效成分因没有合适标准品等原因难以进行含测时,可选用理化性质与有效成分相近的指标成分进行比较。当复方的工艺路线采用分组提取的方法时,对每组的提取工艺应分别建立考察指标,并应注意指标成分的理化性质与提取溶媒、有效成分的理化性质等之间的关系。在有成熟的相关技术条件可借鉴时,也可提供相关文献资料,作为制订合理工艺条件的依据。正交试验的考察指标还需要注意其可比性,以提取物中有效成分的含量作为比较指标不妥,建议以提取的有效成分量为评价指标。
2.4 浓缩干燥
浓缩干燥工艺方法及工艺条件是药学研究的重要内容之一,但有部分申报资料中未提供相关研究资料。虽然浓缩干燥工艺较简单,但对有效成分的保留有重要影响。如常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥,不同的方法和条件对热敏性成分的破坏程度相差很大,需重视浓缩干燥工艺的研究。
2.5 稳定性
稳定性研究中的常见问题有:缺零月数据、缺试验用样品的包装条件、考察指标不全、含测指标或方法改变后不重新考察稳定性等等。稳定性研究是确定新药有效期的依据,建议尽可能通过试验,反应出与新药的安全性、有效性相关的成分的含量变化。一、二类新药的原料药,可考虑进行稳定性影响因素的考察;复方制剂可考虑在质量标准以外,增加其他含测指标以尽可能在现有技术条件下全面考察样品的稳定性,大类成分的含测、浸出物量、特定条件下某一波长处的吸收值、生物活性检查等等都是可以考虑的方法,这些方法可以不列入质量标准,但可以在一定程度上反映样品的稳定性。稳定性研究可采用不同的手段,以达到了解药物本身的稳定性、选择合适的包装和贮存条件的目的。
2.6 中药复方的工艺路线
中药复方中所含成分较复杂,不同提取工艺所得成分不同,可能直接影响药物的有效性及安全性,由于相关基础研究工作薄弱,给中药复方提取工艺路线的确定带来一定困难。处方中不同药物所含成分的理化性质各异,不考虑其理化性质的差异,一概采用传统的混合水煎的方法,未必是合理的工艺。目前的技术条件下,较合理的方法是根据新药的功能主治及复方药味所含有效成分的理化性质及其药效作用,选择一个至多个指标对工艺路线进行评价。复方中药工艺路线的选择,最好能够采用合适的主药效学指标,这样有利于复方中的有效成分的保留,且适用于有效成分不明确的情况。在复方中的有效成分较明确时,有效成分的保留率也是较好的指标。但若不考虑新药的功能主治,仅以某一已知可测成分为工艺路线的选择指标,就有可能使所选择的所谓“最佳”工艺路线事实上偏离了新药的功能主治,导致真正有效成分的丧失。如绿原酸具有抗菌作用,在金银花、菊花、茵陈、杜仲、山楂、旋覆花、小蓟等药材均含有一定量的绿原酸。在以抗菌为主要作用的复方工艺选择时,以绿原酸为指标是合适的,但对于抗心肌缺血等其他作用为主的复方,若也以绿原酸为工艺选择的指标,则有可能在尽可能多地保留绿原酸的同时,使得真正的有效成分大量丧失,从而影响药效,失去了工艺选择的意义。
2.7 挥发油问题
中药复方中的药材常含有挥发油类成分,对于其取舍建议可从以下4方面考虑:(1)从疗效考虑,挥发油与新药的药效相关时,应考虑提取,如用于退热的复方制剂中含有的柴胡,可考虑提取挥发油。(2)从毒性考虑。药材所含挥发油有一定毒性时,可考虑弃去。如某复方中药用于冠心病的治疗,方中含肉豆蔻,改剂型时比原剂型增加了提取挥发油工艺,单从药学角度考虑合理,但肉豆蔻挥发油是该药的主要毒性成分,可引起肝脏变性,且未见该挥发油在心血管方面具有活性的报道。综合考虑认为,增加提油工艺欠合理。(3)从挥发油的含量考虑。含量较多的,如药典规定有挥发油含量限度要求的药材品种,在无相关毒性研究报道时,可考虑提取;含量过低的药材,工业化生产时提油难度大,一定条件下,可考虑不提取。(4)从剂型考虑。剂型不同对挥发油的处理方式不同。如液体制剂,即使挥发油含量较低的药材,也可以提取芳香水后,配料时加入成品。而固体制剂,当含量少时可不必提油,否则给成型工艺带来困难。
2.8 有效部位的工艺问题
近年来,有效部位新药的申报数量与前几年相比有较明显的增加。但其中也存在一些问题,部分品种的基础研究仍较薄弱。大分子二类新药中有时还存在工艺过于简单、有效成分与大量杂质混杂、质量难以控制等问题。植物多糖的生物活性与其分子量、分子结构等密切相关。但有的多糖类新药,采用水提醇沉后即制成制剂的工艺,提取物中可能只有一部分多糖是有效的,过于简单的工艺使所得提取物过于混杂,批与批之间的成分差异大,给产品质量的可控性带来问题。事实上,分级醇沉、膜分离、透析等技术已经可以达到工业化生产的要求,制备纯度相对较高多糖的技术条件已基本成熟。在生产过程中加强纯化处理,有利于保证产品质量的稳定,有利于提高产品质量的可控性。与此相似的还有蛋白类有效部位新药,一些动物来源的新药,其提取物中仅小部分酶类成分具有生物活性,但简单的处理常使其与没有活性的大量杂蛋白共存。此时,若不加以纯化,简单地以蛋白类成分为有效部位,则无法控制产品质量。所以,对于有效部位新药应注意加强基础研究,重视纯化工艺。
3、结语
从补充通知内容看中药新药的研究状况,是一个有利的角度,从中可以反应出现有申报资料与法规和技术要求之间的距离,从中也可以反应出中药新药工艺研究中存在的一些共性问题。本文仅对有限的数据进行了粗浅的分析,对有关问题提出了一些个人的看法,抛砖引玉,与业内人士共同探讨。愿我国的中药新药的研究水平不断提高,愿我国的中药生产和研发单位开发出更多更好的新药。
类别:审评一部