2008年2月21日EMEa/ChMP颁布了金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件(GUiDELiNE ON ThE SPECiFiCaTiON LiMiTS FOR RESiDUES OF METaL CaTaLYSTS OR METaL REaGENTS),并将于2008年9月1日在欧盟正式实施。该指导文件从1998年6月开始起草,历经多次咨询、讨论,最后定稿。
目前国内对药物中金属残留量的控制限度还缺乏明确的技术要求。本文对EMEa指导文件进行简要介绍,通过对14种金属的分类、分析方法和控制限度的了解,希望对药物质量控制和技术评价有所帮助。
一、该指导文件的结构框架
该指导文件包括背景介绍、定义和范围、法规基础、正文、名词、参考文献、附录等七个部分。其中正文中包括了重金属分类、暴露量限度、浓度限度的设定、分析方法、批结果和检测频率、金属残留报告水平等6个方面。
该文件有三个附录。附录1是允许日接触量(PDE)设定的考虑因素,附录2是14种金属的单论,包括各金属简介、食物摄取情况、不同给药途径和周期的毒性数据、PDE评估结论,附录3是PDE和浓度限度的计算举例。
二、该指导文件的目的、定义和应用范围
在原辅料合成中可能用到金属催化剂或金属试剂,如铂、钯、锌、铁、铬等,这些金属可能原料药中残留,它们可能以最初形式存在,也可能由于后续化学过程以其他形式存在。原辅料中残留的金属会进一步带入到制剂中。这些残留的金属通常不具有治疗作用,基于安全性和质控的需要进行严格控制。
该指导文件的目的是为原辅料和制剂中残留的金属催化剂或金属试剂推荐最大可接受浓度限度。
该指导原则适用于新批准和已上市的制剂,EMEa为已上市制剂设定了5年的执行过渡期。指导文件不适用于正处于临床研究阶段的新原料药和辅料,他们可以设定更高的可接受的金属残留限度。
该指导文件不适用于原辅料中应有的金属成分(如用作成盐离子对的金属),也不适用于制剂中应有的含金属辅料(如制剂中的铁氧化物颜料)。这一指导文件通常不用于由于未能贯彻GMP、GDP等导致的外来金属污染。
三、主要内容介绍
1、金属分类
该指导文件基于安全考虑(对人体健康的潜在风险),将金属分为以下3类。
第1类金属:具有显著安全性担忧。这一类金属具有已知的或怀疑的人体致癌性,或者具有其他显著的毒性。包括铂(Pt)、钯(Pd)、铱(ir)、铑(Rh)、钌(Ru)、锇(Os)、钼(Mo)、镍(Ni)、铬(Cr)、钒(V)十种金属。其中第1类金属又被分为1a、1B 、1C三个亚组,1a亚组包括Pt、Pd。1B亚组包括ir、Rh、Ru、Os。1C亚组包括Mo、Ni、Cr、V。
第2类金属:具有低的安全性担忧。这一类金属对人体有潜在的较低毒性。通常可以较好耐受此类金属在常见药物中的暴露量。可能是营养需要的痕量金属,常存在于食物原料中或营养补充剂中。包括铜(Cu)、锰(Mn)。
第3类金属:安全性担忧最小。这一类金属无明显毒性。已建立了安全范围,在远大于常见药物中的量时,也可以较好耐受。通常广泛存在于环境、植物或动物中。包括铁(Fe)和锌(Zn)。
该指导文件的14种金属分类见表1。
2、金属残留限度的表示方法
类似于iCh Q3C中有机溶剂残留量限度的表示方法,本指导文件也引入了两个限度概念,分别是允许日接触量和浓度限度。
(1) 允许日接触量(permitted daily exposure, PDE)
是指某一金属被允许长期摄入而不产生人体毒性的最大可接受剂量,单位为μg/天。某一金属的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的,PDE的推算公式和两个实例(铂和铜口服途径的PDE计算过程)见本指导文件的附录3。
影响金属PDE的因素较多,如金属的不同形式(化合物、价态)、营养需求和毒性效应的平衡、不同给药途径、 给药周期和暴露年龄、数据可获得性、不同金属遗传毒性和致癌潜力、毒性数据外推、相互作用等,具体的讨论见本指导原则的附录1。
需要注意的是,不同的给药途径,同一金属的PDE数值不同,这是因为许多金属通过胃肠道吸收很少,因此口服、静脉、吸入给药会显示出不同的毒性,也会有不同的PDE限度。表1中的静脉给药PDE是口服PDE的10% 。
(2)浓度限度(Concentration Limits)
是在PDE表示方法的基础上,以浓度表示的限度。浓度限度的设定基于最大日剂量、治疗期限、给药途径和允许日接触量等因素,其计算公式如下:
浓度限度(ppm)=PDE(μg/天) /每日给药量(g /天)。
表1包括了14种金属不同给药途径(口服、静脉、吸入途径)的PDE、浓度限度。1a和1C亚组的暴露量限度为各金属的限度,1B亚组为所列金属的限度总和。对于1B亚组,暴露限度更为保守,因为可获得的毒性数据有限。表1中各金属的浓度限度由PDE计算而来,其中每日给药量初步定为10g/天。
表1:金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度
* Pt以六氯铂酸形式
**所列金属残留总和不得超过指定的限度
3、 金属残留浓度限度的制定
需要对可能出现在终产品中的金属进行测试并确定浓度限度。浓度限度的确定需要考虑测定准确性、生产能力、生产工艺的变化等因素。
(1)口服、静脉或吸入给药制剂的金属浓度限度制定
方法1: 对每一种金属,可以使用表1中的浓度限度 (ppm)。如果制剂中所有原辅药均满足表1的浓度限度,那么只要制剂每日剂量不超过10g,这些原辅料就可以以任何比例使用。如果制剂日剂量超过10g,则使用方法2。
方法2a:可使用表1中的PDE(μg/天),结合制剂中原辅料的实际每日给药量,计算出原辅料的金属浓度限度。
方法2b:是另一种选择,不必使每一种原辅料都符合方法1或2a计算出的浓度限度。表1中的PDE(μg/天)可以结合制剂每日最大剂量来确定任一种原辅料引入的金属的浓度限度。这一方法的前提是:每种原辅料中的金属残留量已被降低到实际最小值。这种方法提示,某些原辅料中的金属最大水平可能高于方法1或2a的限度,但是这已通过其他原辅料中的较低的金属含量所补偿。
(2)其他给药途径制剂
如果没有合适理由,其他给药途径(包括吸入)的原辅料的金属限度应采用静脉给药的限度。如果其他给药途径的吸收量不超过口服,也可以使用口服给药的限度。例如,皮肤给药可以使用口服给药时的限度。
铂盐可引起过敏,其中六氯铂酸致敏性最强,这一分子的吸入途径的PDE为70 ng/天。六价铬和镍在吸入时可致癌,因此六价铬吸入的PDE为10 ng/天,镍为100ng/天。
(3)短期给药和抢救生命适应症的制剂
该指导文件中的PDE和浓度限度建立在长期用药基础上,对于短期给药(30天或更短),如果方法1和方法2限度均无法得到,更高的PDE和浓度限度也可能被接受。例如,解毒药或诊断药等。
对于抢救生命适应症的药物,特定的风险效益考虑可能会采用较高的金属限度,这需要具体情况具体分析。
4、分析方法
需要采用合适的、经过验证的、有一定专属性的测定分析方法。需要注意金属残留的形式可能不同于金属催化剂和试剂的初始形式。可以使用公认的药典方法,也可以使用其他适宜的测定方法。如果仅有第2类或第3类金属,也可以采用非专属性的方法。对于1B亚组金属,由于是总限度控制,考虑到测定技术所限,可以接受0.5ppm的检测限。
基于ph3.5有色金属硫化物沉淀的半定量测定方法通常不适用于金属的定量测定,但在某些情况下的常规测试中可能适用,如使用标准加入法或与其他专属性的测试方法配合使用。
5、批检验结果,测试频率和标准中删除金属测定项目的考虑
如果确定或怀疑合成过程会导致金属残留,则应进行定量测定。
如果合成过程显示金属可能被去除,常规测试有可能被非常规测试代替。如果连续6批中试产品或3批连续商业规模生产批次的金属残留小于浓度限度的30%,则可认为被金属残留物被充分去除。但常规测试被非常规测试代替并不意味着该测试可从标准中删除。
对于第3类金属,如果能被保证充分去除,则可能从标准中删除测试项。