审评三部 蒋煜
摘要:本文主要探讨了与旧版药典相比,新版药典在制剂通则中注射制剂方面、以及注射制剂检查项目方面所发生的变化。并提醒申请人在研发该类制剂时充分注意到上述变化。
关键词:中国药典 2005年版 注射制剂 变化
中国药典2005年版已经于2005年7月1日正式执行,从整体上看,经过近年的发展,我国药典已经大大缩短了与医药发达国家的差距,并充分体现了我国的特色,上述特点在新版药典中得到了充分的体现,以注射制剂为例,与中国药典2000年版相比,新版药典在原基础上,根据是否可以直接使用和药物在制剂中的存在形式对注射剂型进行了细分,上述调整有利于药物研发设置质量控制指标时进一步模块化和规范化,充分体现了现代工程设计的优秀思路。另一方面,在检查项目中,也参考国外医药研发发达国家经验,并结合我国实际,增加了可见异物检查项、调整了液颜色检查法和澄明度检查法,并删减了异常毒性和降压物质检查项。进一步体现了目前注射制剂的制备和质控特点。
以下,本文主要谈谈新版药典在注射制剂及其质控项目等方面所发生的变化。
一、制剂通则的变化
与中国药典2000年版相比,新版药典在该部分进行了比较大的调整。下表是中国药典1995、2000和2005年版在注射制剂方面的变化情况:
从上表可以看出,新版药典仍然保留了注射液,静脉输液、注射用无菌粉针等内容,增加了供静脉滴注用大体积(除另有规定外,一般不小于100ml)注射液,也称为输液。将直接使用的注射剂按容量大小进行了分类,并按药物在制剂中的存在形式划分为溶液型、混悬型和乳剂型,较旧版药典更为明晰。由于上述变化,在质量控制方法,增加了对静脉用乳状液型注射液分散相的粒度控制-“90%应在1um以下,不得有大于5um的球粒”的描述。并在原中国药典2000年版附加剂基础上增加了乳化剂、助悬剂。
另外,间接使用的注射剂中在原无菌粉末基础上增加了浓溶液(Concentrates),体现了现代制药工业的需要。并将前者的制备工艺进行了划分,分为喷雾干燥、溶媒结晶和冷冻干燥型。
浓溶液在美国药典和日本药典没有收载,但欧洲药典和英国药典纳入了该制剂类型。对其的描述为在稀释后可用于注射或输注的无菌溶液,与我国药典一致。临床使用前浓溶液需要用指定的液体稀释到指定的容积,在稀释后,应满足注射剂或输液的相关要求。值得指出的是,国内研发的诸多注射液(传统称小针)在临床使用时,最终在说明书中均指出需要用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释到适宜的浓度,因此基于中国药典2005年版对注射剂的细分,我们认为中国药典所纳入的浓溶液与通常所称的注射液(小针)存在定义上的重叠,而且药典未说明药物在溶液中的浓度达到何种程度才可以称为浓溶液;此外,需要注意的是,虽然欧洲药典和英国药典提出了该制剂,也依然未纳入任何品种。综上,建议研发单位对此慎重考虑。
二、检查项目的变化
新版药典在该部分最明显的变化即是根据我国特色在原中国药典2000年版基础上增加了可见异物检查法,并在附录中对溶液颜色、渗透压摩尔浓度测定法、不溶性微粒检查等项进行了修订。
可见异物(Visible Particles)是指存在于注射剂、滴眼剂中,在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质。粒径或长度通常大于50μm。该方法实际是原澄明度检查法,与不溶性微粒(通常为2~50µm的微粒)检查法相互衔接。中国药典2000年版中未单独列出澄明度项,也未说明具体测定方法,仅说明按照《澄明度检查细则和判断标准》执行,该《判断标准》仅纳入了灯检法。新版药典不仅纳入了可见异物检查项,在原有检查方法基础上,还增加了光散射法,该法通过检测可见异物对入射激光的散射能量进行测量,来判断溶液中固体杂质体积是否超过规定。减少了人为因素,使判断结果更为客观。
另外BP2002和EP第4版附录收载的可见异物检查项中,均仅纳入了灯检法。光散色法作为我国首创的检验方法,说明我国检验水平和创新能力有所加强,也增加了新版药典的国际影响力。
溶液颜色是控制液体制剂,尤其是注射用液体制剂的重要质控指标。但是旧版药典在对样品实际颜色的描述和颜色检查项之间存在一定脱节的现象。新版药典增加了对无色或几乎无色的描述,前者指供试品溶液颜色与溶剂颜色一致,后者指浅于将相应色调1号标准比色液用水稀释一倍后的颜色。有利于各药检所的检验和评判。
渗透压是注射制剂处方研发过程中非常重要的质控指标,如果不将渗透压作为控制临床安全性的指标,容易导致某些静脉输液规格产生混乱,另一方面也不利于注射制剂的质量控制。新版本药典在“渗透压摩尔浓度测定法”中注明:“注射剂、滴眼剂等制剂处方中的氯化钠等,其作用若主要为调节制剂的渗透压,则可通过渗透压摩尔浓度测定取代含量测定”。此举一方面可促使医药研发和生产企业将溶液渗透压作为处方设计和规格设计的考查指标,另一方面也可促使其将渗透压摩尔浓度作为判断制剂渗透压情况的客观指标。在一定程度上规范了研发行为,并提高了质量要求。但是目前,中国药典中所纳入的多个静脉输液尚未增订渗透压检查,有待下一版药典进一步改进。
旧版药典仅要求对100ml以上静脉滴注用注射液检查不溶性微粒,新版药典将检查范围扩大至所有溶液型注射液,包括溶液型注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。
新版药典将热原检查法修订为细菌内毒素检查法的品种有73个,提示了细菌内毒素检查方法的发展趋势,在此建议申请人在申报新注射制剂时,注意对细菌内毒素的研究,并注意方法学验证。另外,虽然新版药典有较多品种删去了异常毒性和降压物质检查项,但为了保证产品质量,仍建议结合产品特点,在处方研究过程中对其进行考察。
另外,值得注意的是新版药典纳入了制药用水中总有机碳测定法(TOC),进一步提高对注射用水的质量要求。并将纯化水、注射用水的重金属限度由0.00005%修订为0.00003%,修订后的限度与国外药典一致,也与中国药典纳入的氯化钠注射液限度一致,避免了成品(氯化钠注射液)的质量要求较原料(注射用水)低的矛盾现象。
以上即是新版药典在注射制剂检查项目的主要变化,当然尚还有一些较小的变化,本文不做深入探讨。
三、结语
从上述分析可看出,新版药典中注射制剂无论是在制剂通则方面,还是在检查项目方面,均有相当大的调整。希望研发单位在开发此类制剂时,应充分注意到上述变化,并深入了解其变化的内涵,从而提高申报的质量和效率。