审评二部 临床组 高晨燕
n癌症是当今人类的主要死亡原因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗,但大多数药物只能使病情暂时缓解,无法达到治愈的目的。近年来,各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力,希望能在恶性肿瘤的药物治疗方面有所突破。
对抗癌药物开发的客观过程与其他药物的开发是相似的,在经过了临床前药学研究和大量的动物体内外药效试验和安全性研究之后,最终则需要也必须经过严格的临床试验来评价其安全有效性。
对于创新药物的临床研究,《药品注册管理办法》中已经有明确的规定,要求在上市前完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。同时对于各期临床研究的定义为:
Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制订给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
Ⅲ期临床试验:治疗作用的确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。
Ⅳ期临床试验:新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应。评价在普通活着特殊人群中使用的利益与风险关系,改进给药剂量等。
对比《药品注册管理办法》与前两版的《新药审批办法》,本次更改的各期临床研究的定义更接近于国际上的通用定义,也更符合新药临床研究的规律。
对于新药临床研究的重要性、试验设计的方法、随机、对照、分组等共性问题,已经有很多专家学者在各种杂志以及研讨会上进行了精彩的分析,本文不拟重复。对于创新的抗肿瘤药物,临床研究则有其自身的区别于其他类药物的特点,而同为抗肿瘤药物,又会因为目标适应症的不同而使各期临床研究从受试者的选择到疗效和安全性的评价均有所差异。因此,本文拟通过与其他国家抗癌药物临床研究方法学的比较,就临床研究目标适应症的选择、主要观察指标的确定两项重要内容与读者共同探讨,以期共同提高我国抗癌药物临床研究与评价的质量与水平。
一. 临床试验中目标适应症的确定:
所谓目标适应症也就是在新药的研究中,开发者所拟定的将新药用于治疗、预防或诊断的疾病(或状态),如:用于绝经期妇女晚期乳腺癌的辅助治疗。
目标适应症的确定,是任何一个新药在进行临床前研究和临床研究时首先要面对和解决的问题。随着科学的高度发展,新药的开发已经从以往的依靠经验、从大量化合物中筛选药物逐步发展到根据某种疾病的发生、发展来设计新药,因此,对于大多数的新药,在进行化合物筛选、药效学筛选、安全性筛选时,其目标适应症就已经基本确定。而恶性肿瘤作为一大类疾病,其发生、发展及预后即有其共同规律,同时,不同器官、系统的恶性肿瘤又具有各自不同的特点,即使是同一器官、系统的恶性肿瘤,又因为其病理类型的不同而在疾病的发展、对药物的敏感程度以及预后等方面有很大的差别。在认识到恶性肿瘤本身存在的巨大差异的同时,也应该看到,动物恶性肿瘤与人体肿瘤也存在着很大的差别,即便是将人体肿瘤的瘤株接种于裸鼠,也很难完全重复恶性肿瘤在人体的发展以及药物对恶性肿瘤的作用。因此,在临床前研究的过程中,针对目标适应症的药效学研究结果往往分成两大类:其一是针对特定的适应症或特定的作用机理,很明确地针对一种恶性肿瘤进行动物试验,如前列腺癌的激素治疗;另一则是针对恶性肿瘤的共同特点而进行的动物药效学试验,其用于体内外药物筛选试验的瘤株可多达数十株,对于这类研究,我们很难在临床前研究阶段就明确新药的最终目标适应症,这项工作需要在临床研究中完成。
由于前者目标适应症已经明确,因此在此仅对后者进行讨论:
1.Ⅰ期临床研究中受试者的选择:
一般而言,新药的Ⅰ期临床研究通常选择健康志愿者作为受试者。但是,由于大多数抗癌药物毒性较大,因此从Ⅰ期临床研究开始,就需要选择患者作为受试者,此时,选择哪些患者则是需要慎重考虑的。从临床治疗学的角度考虑,恶性肿瘤患者一但确诊,则需要抓住时机,尽快给予有效的治疗;从伦理学的角度考虑,任何一项临床研究都应该使参加试验的所有受试者尽量多的从临床试验中获益并尽量少的受到损害。因此,对于一个创新的抗肿瘤药,尽管在临床前的研究中尚难以明确新药的目标适应症,难以明确选择哪一个瘤种的患者作为受试者,但是在众多的临床前筛选瘤株中,毕竟各瘤种对新药的敏感程度是不同的,故而受试者的选择应重点放在较为敏感的几个瘤种,以期尽量使受试者在临床研究中获益,同时在可能的情况下,使Ⅰ期临床研究能够为进一步的临床研究提供尽量多的信息。
国外在抗肿瘤新药的开发中,Ⅰ期临床研究也同样对瘤种的选择没有严格的限制。如由Bristol-Myers Squibb 公司开发的产品ixabepilone,其完成的6个Ⅰ期临床耐受性试验中,除一个联合用药的耐受性试验限定在乳腺癌患者外,其他试验的受试者均选择晚期实体瘤患者。
2.Ⅱ期临床研究中适应症的筛选:
众所周知,Ⅱ期临床研究的目的是探索药物的治疗作用、初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,以便为Ⅲ期临床试验的设计和给药方案的确定提供依据。这是从《新药审批办法》到《药品注册管理办法》,对新药各期临床研究的定义变化最大的部分,强调了Ⅱ期临床研究所具有的探索性质。
多年来,我国新药的开发长期处于以仿制国外已上市品种为主的状况,对于这类新药(原二类新药,现注册分类三的新药),不单单是目标适应症,包括用药剂量、方法、疗程等都理所当然地参照国外上市同品种的相应内容而确定。同时对这类新药所进行的临床研究,本质上也就是对国外临床研究结果在国内相同的受试者人群进行的验证性研究。由于在新药开发中创新药所占比例的低微,加之我国对新药的定义与其他国家的区别,使得药品开发者以及临床试验的研究者在不自觉中已经将这种针对仿制产品的验证性研究看作是新药临床研究的全部。因此,所谓的探索性研究实际并不存在。
近年来,随着药物研发水平的不断提高,创新产品不断增加。同时,管理法规也逐步从《新药审批办法》过渡到《药品注册管理办法》,新药的开发、科研、评价都在逐渐趋向于更加符合药品开发的客观规律。由于新产品数量的不断增加、药物作用机理的更加广泛、治疗理论的不断更新,使创新产品的临床研究面对着新的挑战。
对于抗肿瘤药物的Ⅱ期临床研究,除了需要进行用药剂量、周期、疗程等方面的探索外,另一重要内容则是进行瘤种的探索。临床前动物药效学试验中筛选的多种瘤株不可能全部成为新药开发的目标适应症,也不可能在Ⅲ期临床试验中,全部通过大规模的临床研究来就其疗效逐一进行确证。因此在众多的可能有效的瘤种中如何筛选适应症、如何判断针对所选适应症的进一步开发策略,是抗癌药物Ⅱ期临床研究需要解决的重要问题之一。
Ⅱ期临床研究中瘤种筛选的目的是通过小样本量的临床研究,初步探索新药对某个瘤种的是否具有的一定的抗肿瘤活性,以决定是否继续针对该瘤种进一步扩大临床研究抑或放弃该瘤种。在进行瘤种筛选的临床研究中,为避免多种因素对疗效评价的干扰,同时也为了提高临床研究的效率,筛选试验多采用单药治疗,并尽量避免放射治疗或化疗的后效应对疗效观察的影响。另外,从伦理学的角度考虑,在进行某个瘤种的筛选试验中,由于仅采用单药治疗,且疗效为不可预测的,因此最好选择晚期复治的患者参加试验。
在明确了所研究的药物对于某个瘤种确实具有抗肿瘤活性(活性强度可能还难以确定)的情况下,在Ⅱ期临床中,还需要通过探索决定进一步的临床研究中所需要采用的用药方案。
3. Ⅲ期临床研究适应症的确定:
Ⅲ期临床研究是针对特定的目标适应症,评价药物可能取得的疗效和安全性的确证阶段,其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。
通过上述Ⅰ、Ⅱ期的临床研究,当临床试验已经进行到Ⅲ期时,其目标适应症已经比较明确。在Ⅲ期临床研究中,不同的瘤种应该分别作为不同的适应症加以研究。即使是广谱的抗肿瘤药,其适应症的确认,也需要按照不同的瘤种分别进行临床研究。例如:1992年紫杉醇在美国上市时,首先批准用于难治性卵巢癌的治疗,1994年获准用于乳腺癌的二线治疗,之后,在1997年被批准用于Kaposi’s肉瘤,1998年获准用于非小细胞肺癌和卵巢癌的一线治疗,1999年获准用于乳腺癌的辅助治疗。
在Ⅲ期临床研究中,抗肿瘤药物还具有区别于其他类型新药的特点:即相同病种的不同人群,在临床试验中按不同适应症对待。在抗肿瘤新药的开发中,一般都是从二线或三线病例开始进行临床试验,很少有直接从一线开始或临床试验受试者的选择不区分初复治的情况。这主要是因为:从伦理学的角度考虑,新药在进行Ⅲ期临床研究之前,其疗效和安全性尚未确认,如果用在初治的一线病例,在新药无效或疗效较差的情况下,势必会延误患者的正常治疗,甚至威胁患者的生命;从治疗学方面考虑,初治患者对于化疗药物的敏感性药高于复发的患者,经过一定疗程的化疗之后,患者往往会对多种化疗药产生耐药性。也就是说,初治和复治的患者对化疗药的敏感程度是有所差别的。因此在进行临床研究中,不适宜将两种类型的患者混合入选和评价疗效。通常,在肿瘤药的开发中,往往是从二线或三线治疗开始,在新药上市并经过了一定时期的临床应用之后,再逐渐推向一线治疗。通过上述分析,可以看到,对于抗肿瘤药而言,在临床上属于同一适应症的病种,在药物的临床研究中,却属于不同的适应症。例如,阿那曲唑1995年在美国上市时被批准的适应症为“乳腺癌的二线治疗”;2000年增加新的适应症“乳腺癌的一线治疗”;2002年再次增加“绝经后妇女ER-阳性的乳腺癌的辅助治疗”的适应症。
二. 临床研究中疗效评价指标的确定:
在药物的临床试验中,观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。观察指标可以有多种选择,包括主要观察指标、次要观察指标以及替代指标。一般而言,与试验目的有本质联系,能确切反映药物有效性或安全性的观察指标称为主要观察指标。如果一个临床试验的目的是评价药物对于目标适应症的有效性,则其用于对药物的疗效进行评价的指标就是主要观察指标。
对于抗肿瘤药物,临床试验中的观察指标(即通常所指的终点指标)有多种,如肿瘤缓解率(Response Rate)、肿瘤进展时间(TTP)、无病生存期(DFS)、生存期(Survival)、骨骼相关事件(SREs)等。其具体的含义及其所表达的临床意义在不同的瘤种中可能有所不同,因此,在不同的临床试验中,选定作为终点指标的项目也不尽相同。以下就每一指标所表达的意义以及其临床应用进行简要分析:
㈠. 肿瘤缓解率:
肿瘤缓解率是指肿瘤瘤体本身大小的变化,按照WhO的判定标准,完全缓解(CR)是指所有的瘤块以及肿瘤的临床表现完全消失且持续至少1个月;部分缓解(PR)是指可测量的肿瘤垂直两直径的和较基线缩小50%并持续至少1个月;进展(Progression)是肿瘤垂直两直径的和较最低值增加25%,或出现新的肿瘤或可评价的疾病有明显的进展。
肿瘤缓解标准的建立是在80年代早期。Miller等基于瘤体二维测量而建立了肿瘤缓解的标准,肿瘤客观缓解率随之成为被广泛接受的肿瘤化疗活性的测量指标。由于在不给予治疗的情况下肿瘤的缓解较为少见,因此缓解率可以作为在单药治疗的Ⅱ期临床试验中抗肿瘤活性的评价指标。
但是,在创新药的Ⅲ期临床研究中,缓解率要成为药物上市的标准却有其局限性。首先,肿瘤的缓解只是在应用药物治疗的近期内瘤体大小的变化,而患者是否能够从瘤体的缩小中真正获益,则是需要慎重考虑的问题。在此,药物的毒性所带来的对患者的损害,必须与患者的获益慎重比较。因此,在国际上,目前很少以肿瘤缓解率来作为临床受益的替代指标,真正的替代指标应该是可以反应所有治疗效益的指标,而目前尚无证据证明缓解率可以做到这一点。另一方面,一些并未取得肿瘤缓解的患者可以从肿瘤进展的延迟上获益,这解释了尽管有时肿瘤缓解率较低,但却可以在生存期上受益。
在我国,多年来抗肿瘤药(尤其是细胞毒类药物)的开发以仿制国外已经上市的产品为主,对于这类药物,临床研究的目的只是验证该产品用于中国患者时的疗效,其真正的临床意义更接近于桥接的概念,因此,其临床研究的终点指标多为肿瘤缓解率。近年来,随着创新产品的增加,尤其是细胞毒类产品以外的其他作用机理产品和治疗用生物制品的出现,由于其作用靶点并非针对已经形成的瘤体本身,以及某些产品并非少数几个疗程即可见到效果,因此,肿瘤缓解率已经不能真正反应产品的确切疗效,以及产品究竟给患者带来什么益处。即使是作为临床受益终点的替代指标,也有其局限性。这使我们对于创新产品的临床研究评价指标问题更为关注。
在日本,一个细胞毒类抗肿瘤药的上市可以仅仅依靠肿瘤缓解率。
在美国FDa在上世纪80年代初,仅依据肿瘤缓解率来批准肿瘤药物上市。而在80年代中期,在美国肿瘤药物顾问委员会的建议下,FDa认为肿瘤缓解率不能作为获准上市的唯一标准。由于在肿瘤缓解率与生存期或临床获益之间的相关性还没有很好地建立,因此FDa在常规审批中的新观点是要求药物对患者的生存期或相关症状方面有所改善。
尽管如此,对于一些特殊的瘤种,缓解率也可以成为其上市的依据。如1)在难以控制的恶性血液病和难以控制的卵巢癌获得足够时间的完全缓解;2)在晚期乳腺癌接受激素治疗,如果获得部分缓解,也可以成为上市的依据。这是由于激素比传统的细胞毒抗肿瘤药物毒性减低。3)在获得部分缓解时,伴随有肿瘤特异性症状的缓解。
㈡. 肿瘤进展时间(TTP:Time to tumor progression)和肿瘤缓解时间(Response Duration):
肿瘤进展时间是从随机入组到进展的时间;肿瘤缓解时间则是从判定为缓解到出现进展的时间。近年来,TTP的评价越来越受到关注。由于TTP的评价不需要肿瘤的缩小,因此TTP可能成为抑制细胞生长类药物的首选评价终点指标。在患者死亡前数月到数年可能发生肿瘤进展,而肿瘤进展不可避免的会导致病情的恶化和/或死亡,因此与生存期的改善相比,延缓肿瘤进展则是患者的直接受益。在临床试验中,所有的患者都需要记录TTP而并非只是有所缓解的患者,同时它比肿瘤缓解率可以更好的预测患者的所有受益。
然而对于TTP的测量以及评价也有其困难之处。其一,因为TTP的测量结果可能由于后续治疗或交叉治疗而被混淆和改变,因此需要在患者改变治疗前来评定TTP。其二,由于历史性的评价TTP是不可靠的,因此TTP必须在随机对照试验中加以评价。其三,对肿瘤进展所进行的频繁而仔细的评价是高强度的和昂贵的工作。对于TTP的评价,由于治疗目标的不同,会采用不同的时间间隔对肿瘤的进展进行确认;由于检查人员的不同也可以导致额外的偏倚;没有记录进展时间的死亡患者通常将死亡时间转录为进展时间,也会因此而不恰当地将未知的额外时间计入了进展时间;非盲法的临床试验也可以导致评价上的偏倚。因此,如果TTP的改善很小,则有可能在临床价值方面难以确定。
美国FDa在近年来批准上市的抗肿瘤药中,单纯依靠TTP的改善作为依据的产品只有在1994年紫杉醇申请增加用于晚期转移性乳腺癌的二线治疗时,比较了两个剂量的紫杉醇对TTP的改善,而获准增加了该适应症。美国FDa认为,对于激素类药物和生物制品的评价,可采用TTP作为评价标准。
肿瘤缓解时间在测量方法和人群上与TTP稍有不同,但其特点大致相仿。
㈢. 无病生存期(Disease-free survival):
无病生存期是从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间。如果疾病有较高的症状复发率或生存期与DFS有较强的相关性,则DFS可作为辅助治疗药物的获准依据;如果在复发和死亡之间有较长的间隔,则也支持使用DFS作为终点指标。比如,DFS可以作为乳腺癌的辅助治疗申请的审批依据。
很早以前FDa就提出,如果患者伴有明确的症状或在这些患者DFS可以在一定程度上预示生存期的长短,作为辅助治疗,可以接受DFS作为较合适的评价终点。
㈣. 生存期(survival):
生存期是指从随机入组开始到死亡的时间。生存期的测定方法简单准确,对生存期改善的评价也不存在问题,因此生存期成为一个最适宜的终点指标,成为肿瘤药物临床受益的金标准。任何针对肿瘤患者所进行的治疗,其最终目的都是延长患者的生存期。由于研究结果显示,在不同人群中生存期有所差异,因而对生存期的评价必须要采用随机对照试验。在评价新的治疗方法时,最有效的试验设计就是和已有的标准治疗方案进行比较。
在美国,虽然并非只有生存期的受益才能获得批准,而一旦生存期受益被证实,它将被确定为主要的评价依据。
在我国,使用生存期作为疗效评价指标的新药临床试验,本人只见到一个品种,正在审评当中。
㈤. 骨骼相关事件(SREs)、症状缓解、生存质量评分、临床受益综合评价等:
骨骼相关事件是病理性骨折、放射治疗、骨外科或脊髓压迫的复合终点指标。与症状的缓解、生存质量评分、临床受益综合评价等指标都有可能成为抗肿瘤药上市的依据,但其各自的用途却有很大的差别,主要应用在辅助治疗的评价中,在此不再一一叙述。
综上所述,对于上述各观察指标而言,其各自具有不同的特点,所表达的临床意义各不相同,对药物近期疗效和远期疗效评价的权重也有所差异。然而,可否成为临床研究的终点指标,对于抗肿瘤药物而言,则主要取决于该指标与生存期的相关性。而这种相关性,又因为不同的瘤种、疾病所处的阶段等因素的不同而有所改变。因此,在进行新药临床研究的试验设计中,终点指标的确定应考虑到药物的性质、药物的作用机理、产品的临床定位、临床研究的目的、所选择的观察指标与患者生存期的相关性等。必要时,可以采用复合指标作为终点指标。
以上是本人对于抗癌药物临床研究中关于适应症的选择和终点指标的确定两方面的一些看法,与大家共享并期望得到大家的指正。