审评四部审评八室 赵建中
伦理学问题在临床试验中是一个极具争议的话题,其核心问题之一是关于安慰剂的使用。安慰剂在药物以及医学研究中的应用已经具有一段悠久而复杂的历史。对于安慰剂使用的法律、伦理学和科学争论也同样地复杂。具体到阿尔茨海默病而言,随着对疾病认识的深入和治疗药物的进展,近年来这一问题尤其显得突出,不同国家、地区之间认识和要求上存在着较大的差别。笔者试图就此问题做一初步探讨。
过去,阿尔茨海默病由于没有确定有效的治疗药物,常作为典型疾病之一,要求进行安慰剂对照的临床试验。但是目前,aChEis已经被普遍认为是治疗轻度到中度aD的标准药物,美金刚也被许多国家的治疗指南列为治疗中重度aD的标准药物。因而,对临床试验中安慰剂使用的态度也发生了变化。
在欧盟和加拿大等国家和地区,更加强调伦理学因素。例如,加拿大health Canada和CihR确立了国家安慰剂动议(National Placebo initiative)并成立了国家安慰剂工作委员会(National Placebo Working Committee),以确保在诊断、治疗或预防干预等试验研究中处于对照组的受试者能够接受确定的有效的治疗。文件指出,符合法规的治疗和一项“明确有效的治疗”之间是有明显区别的。即使出现了一项确定有效的治疗,也不排除可以设计一项伦理学可接受的安慰剂对照试验的可能性。然而在实际操作中,因为aD的aChEis治疗标准已经确定,因而加拿大的aD临床试验指导原则中指出,任何科学组织或企业在没有提供标准治疗的情况下,不能以“为了显示药物假定的绝对疗效”为理由,进行安慰剂对照试验设计。如果一定要使用安慰剂,应符合以下情况:
1.用于加用试验设计(add-on design),即研究进行过程中所有的受试者都接受标准治疗,然后再附加或是安慰剂或是试验药物的研究。但这种设计将会限制获得的适应症为在基础治疗之上的加用治疗,而不能用于单药治疗。
2.如果一定要使用纯粹安慰剂的对照组,则要求对受试人群有所选择,只能用于那些对标准治疗“无反应”或者耐受的患者,或者明确拒绝标准治疗的患者。
3.三臂(three-arm)试验,包括试验药、aChEi和安慰剂三个治疗组。安慰剂组的样本量应该尽可能的小,受试者暴露在安慰剂中的时间在能够显示疗效的前提下尽可能短。
欧盟也在考虑修订其aD指导原则,探讨使用活性药物(aChEis和美金刚)对照,避免使用安慰剂的可能性和必要性。
相对而言,美国FDa更加强调科学性和临床试验结果的可靠性,认为活性药物对照的临床试验在方法学上存在一些问题。例如使用活性药物对照的临床试验通常采用非劣效性或者等效性试验设计,而这些试验设计存在一些弊端:(1)无法比较与已上市药物在安全性与疗效方面的优劣;(2)可信度低的试验也可用“证明”等效或非劣效,出现假阳性结果的风险增大;(3)即使阳性结果的非劣效试验也可能导致新药有效性的渐次降低。而如果进行优效性的试验设计,通常需进行更大规模的试验,并承担更大的阴性结果的风险,这是一般企业所不愿选择的。
具体到我国的实际情况,除了法律、规范和科学性的要求之外,随着公众自我保护意识和维权意识的逐步增强,安慰剂的使用面临着越来越大的压力,临床研究者对安慰剂使用的认可度也越来越低。但是笔者认为,对于aD的临床试验而言,使用安慰剂并不存在重大的障碍。aD随着老龄化社会的到来,患病人群越来越大,但由于各种因素,接受治疗的病人的比率并不高,例如根据加拿大的报告,目前只有25%的aD患者在接受治疗。在我国,由于社会对aD疾病的认知有限,相关药物价格也比较高,一般人群难以承担其高额的治疗费用,接受药物治疗的比率就更低。如果参加了临床试验,即使使用的是安慰剂,但在临床试验期间能够得到医护人员的关照和试验结束后的同情用药,患者同样是能够获得益处的。同时,目前临床上使用的标准治疗药物以及研发中的大部分药物还是症状治疗的药物,尚无改变疾病进程的证据,所以,有限时间内使用安慰剂治疗不会对患者的治疗造成明显延误。相反,相当一部分aD病人对当前的标准治疗药物是没有应答的,如果继续给这些受试者使用这些药物作为对照组,受试者不仅不能受益,反而会因为药物的不良反应而受害。综合上述因素,结合国内临床试验的现状,为确证新药的疗效,推荐使用安慰剂对照,其优势是显而易见的:(1)可以证明药物的绝对疗效;(2)比较小的样本量;(3)可以获得单药治疗的适应症;(4)减少了由于可信度低的试验得出假阳性结果的机会(5)避免了非劣效试验时,新药疗效可能一代代渐次降低、越来越差的可能。