审评四部审评七室 光红梅 高晨燕
生物等效性试验是在相同试验条件下,对受试制剂与参比制剂进行生物利用度比较的试验,其中aUC、Cmax是判断生物等效的主要参数。我国现行的指导原则对于一般口服制剂的生物等效性标准是,经对数转换后,受试制剂aUC平均值的90%置信区间在参比制剂的80%-125%范围内,Cmax平均值的90%置信区间在参比制剂的70%-143%范围内,对于治疗窗窄的药物,范围可能应适当缩小。
最近,加拿大卫生部治疗产品局(TPD)出台了对治疗窗窄和/或高毒性药物的生物等效性指导原则确定稿。TPD将此类药物命名为“Critical dose drugs”,在此对相关情况作简要介绍。
一、“Critical dose drugs”的定义
“Critical dose drugs”是指药物剂量或浓度的较小变化,会导致剂量或浓度依赖性的治疗失败和/或出现严重不良反应的一类药物。严重不良反应是指不良反应持久、难以恢复或不可逆、危及生命,导致患者住院或需延长住院时间,持久或严重残疾、致残,甚至死亡等不良反应。需要药物干预以预防上述事件发生的不良反应也列为严重不良反应。
二、TPD对“Critical dose drugs”生物等效性的一般考虑
1.与一般口服制剂相比,此类药物在体内较小的浓度改变可导致更为严重的不良反应,因此,在生物等效性试验中,对于参比制剂和受试制剂相似性的要求程度更高。
2.食物与参比制剂之间和食物与受试制剂之间相互作用的不一致,可能带来潜在的严重不良后果。对于一些特殊的药物,虽然对是否进食时服用在说明书中已有所说明,但考虑到不同的食物-药物相互作用产生的潜在影响,受试者应该在空腹和进食状态下分别进行生物等效性研究。
3.考虑到此类药物的特点,有必要选择患者而不是健康受试者进行研究。
4.由于患者疾病状态的多样性,在以这些患者为受试者进行的试验中,为了符合标准,在决定受试样本量时,这些变异是重要的考虑因素。因而建议选择尽可能一致(尤其在可以预见出现差异的方面)的患者参与试验。
5.对于长期给药,在药物达到稳态时的给药间期进行生物利用度研究是可行的。如果可以实现,受试制剂替代参比制剂时,清洗期应至少在五个半衰期以上。
6.研究条件的标准化程度对结果影响很大,特别是给药时间的选择和受试者的状态。
7.出于伦理学方面的考虑,要求在研究中应进行平行组设计,而不是交叉设计。
三、TPD对“Critical dose drugs”生物等效性的一般要求
1.受试制剂aUC平均值的90%置信区间在参比制剂90.0-112.0%范围内。
2.受试制剂Cmax平均值的90%置信区间在参比制剂80.0-125.0%范围内。
3.适用于受试者空腹和进食状态下进行的研究。
4.原始参数须经对数转换和校正处理。
5.除非特殊情况,一般不要求进行药物稳态浓度研究。如果要求,受试制剂Cmin平均值的90%置信区间在参比制剂的80.0-125.0%范围内。
6.其他要求按照原TPD指导原则执行(口服制剂和缓控释制剂的相关指导原则)。
四、TPD在指导原则中列举的几种“Critical dose drugs”及其特点
1.环孢素
(1)治疗浓度与发生严重不良反应时的浓度范围存在交叉;
(2)血浆治疗谷浓度范围为50-300ng/mL;
(3)不良反应和中止事件发生率最小时的血药浓度范围为100-400ng/mL;
(4)血浆谷浓度高于250ng/mL引起肾毒性;大于1000ng/ml导致肝毒性。
2.地高辛
(1)治疗安全窗窄;
(2)有潜在的导致致命性心律失常作用;
(3)一般情况下,充分洋地黄化的患者体内血清地高辛浓度范围为0.8-2.0 ng/ml,高于2.0 ng/ml易发生中毒;
(4)虽然患者之间存在较大的个体差异,血浆地高辛浓度超过2ng/ml是中毒风险征兆;
(5)地高辛浓度为17ng/ml,2.5ng/ml,3.3ng/ml时,其诱导的心律失常发生率分别为10%、50%和90%。
3.氟卡尼
(1)血浆治疗浓度为0.2-1.0 mcg/mL;
(2)应监测血清浓度,谷浓度应维持在0.7-1.0mcg/mL以下,大于0.7mcg/ml时不良事件发生率较高,以心脏毒性为著;
(3)可致新的心律失常或原有心律失常症状加重,包括具有潜在致命性的难以恢复为窦性心律的心动过速;
(4)在多数患者,能明显减慢心脏传导,表现为PR、QRS和QT间期延长。少数氟卡尼治疗的病例,可见QT间期延长和心动过缓引起的尖端扭转性心律失常;
(5)室性心律失常的发生率与药物浓度和患有的心脏病有关;
(6)对于接受氟卡尼治疗的部分患者,必须院内用药。
4.锂制剂
(1)对于躁狂患者,血清锂浓度应控制在0.8-1.2mmol/L;
(2)锂中毒与全血锂浓度密切相关;当超过2mmol/L时,通常与血清锂浓度有关;血清锂中毒浓度与治疗浓度接近;
(3)在所有锂中毒的患者,主要不良反应是神经毒性,毒性症状包括从细震颤进展为肢体反射亢进、昏厥,精神损害,多尿、肾功能衰竭,电解质紊乱,脱水,循环衰竭,昏迷,甚至死亡;
(4)与锂相关的心脏毒性包括窦房结功能不全引起的心动过缓(不可逆),心室早发性收缩,房室传导阻滞,T波低平。
5.苯妥英
(1)治疗浓度为40-80μmol/L。80-160μmol/L时可引起轻至中度神经毒性,浓度超过160μmol/L,引起严重神经毒性;
(2)多为中枢神经系统不良反应,且呈剂量相关性,主要包括眼球震颤、共济失调、言语模糊、精神混乱等;
(3)报道过严重的甚至致命性的心脏不良反应,如房室传导阻滞及室颤;
(4)血液学不良反应:伴有或不伴有骨髓抑制的血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、粒性白细胞缺乏及全血细胞减少,部分可致死亡;
(5)皮肤症状:伴有猩红热或麻疹引起的发热。以麻疹样皮疹常见,其他较为少见的如疱、表皮脱落、紫癜、红斑狼疮、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解等更为严重,可危及生命;
(6)对于癫痫患者,应在浓度监测下进行个体化治疗。
6.西罗莫司
(1)血药谷浓度低于5ng/mL时,急性排斥反应的严重程度和发生率与浓度有很大相关性。血清谷浓度高于15ng/mL时,高甘油三酯血症、血小板减少症、白细胞减少症的发生与浓度有关;
(2)以下患者须监测血药浓度,包括肝脏损害患者、同时应用CYP3a4和P-糖蛋白的抑制剂及诱导剂的患者、环孢素给药剂量明显变化或间断的患者。
7.他克莫司
(1)具有神经毒性和肾脏毒性,发生率与血药浓度水平呈正相关;
(2)在肾移植患者,毒性反应和排斥反应的发生率与血药浓度有很大相关性;
(3)应进行血药浓度与其他实验室数据的监测。
8.茶碱
(1)由于治疗窗窄,慎重掌握用药剂量;
(2)在儿童和成年人,血浆治疗浓度范围常规为55-110μmol/L;
(3)一般认为,最佳血清治疗浓度范围为10-20mg/mL(55-110μmol/L);
(4)即使血清药物浓度在85-110μmol/L,亦可见毒性症状,治疗初期更易出现。
(5)血清茶碱浓度高于110μmol/L的患者或在治疗浓度但伴有心脏病的患者,易发生房性和室性心律失常。在较高的血药浓度或在治疗浓度但有抽搐倾向的患者,可出现局部或全身抽搐发作。
9.华法林
(1)有效治疗浓度为2.2±0.4 μg/mL;
(2)治疗窗窄;
(3)可引起非致命性或致命性的组织或器官出血。
文中简要介绍了加拿大TPD新近出台的生物等效性指导原则更新内容,包括对一种特殊类型药物-治疗窗窄和/或高毒性药物的介绍,及生物等效性的几点要求和考虑,供参考和交流。