偏头痛是一类有家族发病倾向的周期性发作性疾病,主要表现为发作性的偏侧搏动性头痛、恶心、呕吐及羞明,在安静、黑暗环境内或睡眠后头痛缓解,经一段间歇期后再次发病。由于精神紧张、劳累等多种因素可作为偏头痛的诱因引发其头痛发作,因此,随着社会性工作压力的不断增加,在发达国家和发展中国家,偏头痛已成为了常见疾病之一,对人们的工作、生活影响较大。目前研究认为,偏头痛的发作可能与脑血管的舒缩功能障碍、脑神经递质(如5-hT等)的分泌异常等有关,但确切的发病机理尚不清楚。根据偏头痛的发作性、周期性、反复性的发病特征,临床药物治疗主要分为急性发作期的药物治疗和预防性药物治疗,临床治疗的目标是解除急性头痛发作的症状,同时采用预防性药物治疗,防止或减少头痛的反复发作。
近年来,在国外多个抗偏头痛药物上市的带动下,我国的药品研发企业也积极研制和开发了大量的抗偏头痛的相关药物,其中包括急性发作期的治疗药物和预防性治疗药物两类,并且多数品种已开始进行临床研究。为提高临床研究的效率,保证药品评价的科学合理性,本文就偏头痛预防性治疗药物的与有效性评价相关的临床研究设计进行初步探讨。
(一) 研究病例的选择
作为偏头痛的预防性治疗药物临床研究的入选标准,首先应符合当前国内外公认的偏头痛临床诊断和分类标准,否则,在研究结束时,无法客观评价其疗效。通常,入选病例的年龄为18-65岁,但在对受试者进行选择时,需考虑到50岁以上的发作性头痛患者为症状性偏头痛的可能性比较大,在不能明确排除偏头痛是由其他疾病引起的症状性偏头痛的情况下,尽可能不列入入选范围,以免影响疗效。入选病例的病程应至少一年,并对近3个月的头痛发作史比较清楚,以便进行研究时,对受试者的偏头痛发作情况有明确了解,利于疗效评价。入选病例在近3个月需未使用过偏头痛的治疗药物,以避免其他药物对本试验的影响。为了更加客观的评价药物的预防作用,入选病例的发作情况应至少每月发作2次,通常为每月发作2-6次。
(二) 基线观察期的设立
通常在受试者进入试验期之前,需要经过至少一个月的基线观察期,在此期间,受试者接受安慰剂治疗,观察受试者偏头痛发作的频率和特征,确定每例受试者的真实发病频率(每月发作次数),作为评价基线值。同时,在此期间还需进一步剔除不符合入选标准的受试者。经过基线观察期之后,合格受试者进行随机化分组进入临床研究试验期。
(三) 研究设计
对于偏头痛的预防性治疗药物的评价,应采用随机、双盲、安慰剂平行对照研究设计,也可采用交叉设计,但需要足够的清洗期。由于偏头痛的发作受精神因素影响较大,安慰剂效应为20-40%,有的研究中甚至更高,因此,采用安慰剂作为对照较阳性药物对照更为合理。在需要评价试验药物的临床疗效特点时,则可采用试验药物、安慰剂和阳性药物三组的平行对照研究设计。如仅采用试验药物和阳性药物的两组平行对照进行非劣效性评价时,较小样本量(如100对)的临床研究结果很难作出评价,需增加样本量,就目前国内的临床研究实际情况而言,可操作性不强,因此,建议不采用阳性对照。
(四) 研究时间
一般而言,在偏头痛预防性药物的临床研究中,试验药物的用药时间不应少于3个月。因为,通常偏头痛的预防性药物的起效时间为2周以上,10-12周才能达到充分的疗效,采用12周或以上的用药时间更利于疗效的充分显现,减少因疗程不足而不能达到药物最大疗效带来的临床研究风险。
(五) 疗效观察指标
由于此类药物的临床研究疗效评价的目的是确定试验药物是否能减少偏头痛的发作频率,因此,主要疗效指标需采用治疗前后的发作频率(每月发作次数)减少情况的比较。比如,在设计3个月治疗期的临床研究中,进行治疗的最后一个月(8-12周)的发作频率减少50%及以上的人数比较。次要疗效指标则可选择更宽的范围,如完全缓解率(比较两组的治疗最后4周未发作的病例数);两组治疗最后4周偏头痛的发作天数;偏头痛发作的疼痛程度;急性发作时治疗药物的使用情况比较等等。
对于偏头痛预防性治疗药物的临床研究设计是多样和灵活的,没有十分固定的模式,以上仅就研究设计中的一般原则进行了探讨,在每个具体的临床研究中,还需根据不同品种的特点以及临床研究的不同具体目的而确定,最终达到能客观评价药物的有效性和安全性的目的。