2003年1月12日由药品审评中心组织召开了改构重组肿瘤坏死因子(TNF)专题专家咨询会。国家药品监督管理局注册司有关领导及17位从事TNF及相关基础和临床研究的专家(包括部分参与国内TNF临床试验的临床专家)出席了会议。与会专家就以下三个主题进行了充分讨论并形成认识:
一、国内外原型TNF和改构TNF的基础与临床研究现状和发展趋势
专家普遍认为TNF不具有直接的细胞毒作用,最初发现的体外致肿瘤组织坏死作用不是其主要的生物学功能。TNF本身是一种多功能的细胞因子,作用广泛,除具有效应分子的特点外,更重要的是发挥分子调节的作用,但具体作用机制和组织细胞学效应尚未完全明确。 目前国外仅批准了天然未改构的TNF与化疗药美法兰(Melphalan)合用,通过局部灌注用于肢体软组织肉瘤的术后辅助治疗。近年来国外的临床研究也主要集中在采用局部的给药方式(如肢体灌注、腔内灌注、瘤体局部注射等),且与化疗药或其它细胞因子类药物合用,以探索对于某些难治性肿瘤的治疗作用。其它的抗肿瘤临床研究报道较少。
国外改构TNF的临床前机理和毒性研究始终未能获得突破性进展,现有的基础研究不足以支持进行更多的临床研究。因此,近几年国外对改构的TNF用于治疗肿瘤的临床研究一直未能顺利发展,为数不多的临床研究又未能达到预期的效果,导致改构的TNF用于治疗肿瘤的临床研究始终处于低潮,其中的原因值得申报单位思考。
国内改构TNF也基本采取了国外报道提示的相关研究思路,但关于改构TNF的结构特点与作用机制的关系,改构后TNF的性质和生物学效应等基础研究相当薄弱,没有足够的毒理学研究证实其毒副作用的改进结果,所以尚无法从基础研究方面为其安全有效性提供理论依据。
二、对于国内改构TNF作为抗肿瘤治疗药的总体认识和评价
对于改构TNF用于治疗肿瘤,专家们一致认为国内不能以FDa批准与否做为判定标准,但国外的上市情况和研究动态对我们的评价有重要的参考价值。鉴于目前国内已有部分申报单位正在进行“改构TNF”的临床研究,各家对TNF的具体改构位点、临床选择的瘤种、临床用药方案(单药及联合用药)及完成的病例数等情况不尽相同,因此必须有充分的临床研究数据证实其疗效和安全性。对于每一家改构TNF,都应作为一全新制品对待,不宜混为一起考虑;不能将不同的瘤种混在一起考虑,应明确一个瘤种的适应症疗效后对应批准;不能没有限制地随意选择入组病人,应严格控制入选的瘤种和病人标准,尤其对于联合治疗,必须强调基线的可比性;对特定的瘤种及有效病例,完成的病例数应符合统计学和法规的要求。对于现有的临床研究资料提示可能具有疗效的某些瘤种的适应症,由于提供的资料有限,各家提供的临床研究结果也各不相同,还达不到有效评价的程度,因此应限定瘤种,增加病例。
一些专家认为,对临床研究中的不良反应一般只注意到发热、寒战、低血压及水肿等未改构TNF多表现出的一般毒性表症,不够全面。本品作为多效应细胞因子,由于改构其性质和特点已同时发生了重要的变化,由此可能对造血系统、免疫系统及神经系统等产生不良反应和长期后续效应,特别是对某些肿瘤可能有潜在的促进作用以及与自身免疫性疾病有关等,而现有的临床研究未制定相关的试验室检测监控指标。因此专家建议应针对改构TNF的特性,寻找评价毒副作用的指标。
三、对国内改构TNF临床研究工作的技术要求
鉴于上述情况,专家建议各申报单位的改构TNF应分别作为创新药物进行各自的独立临床研究并严格执行GCP。根据基础研究所提示的安全性方面的严重担忧,提醒各申报单位加强对已获得的临床资料的安全性分析。多数专家建议在明确单药的临床疗效基础上,进行联合用药的研究。联合用药研究应按照随机对照的原则,尽量采用双盲设计。专家基本认同:申报单位应严格按照各临床研究批件中提出的有关要求,首先各自筛选出符合评价标准的有效病例,并根据目前各自的临床研究结果所提示的信息,从中筛选出可能有效的瘤种适应症,明确适应症后集中进行研究。如果病例数达不到统计学要求,不能明确肯定疗效的,应继续进行临床研究,待补充的临床研究足以进行分析判断后再进行相关评价。因临床疗效是评价本品临床价值的重要指标,为保证临床疗效判断的客观性,专家建议由与本品临床研究无关的临床专家组成独立的审查委员会,对申报单位筛选出的有效病例进行复核确认,最好有统计学专家参加。
类别:审评二部