胡晓敏、李娅杰、赵德恒
一、问题的提出
为保护臭氧层,我国政府于1989年9月加入了《保护臭氧层维也纳公约》,并于1991年6月加入《关于消耗臭氧层物质(以下简称ODS)的蒙特利尔议定书》(以下简称《议定书》)。1993年1月,国务院批准实施《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》(以下简称《国家方案》)作为履行《议定书》的行动纲领。《国家方案》规定,我国将在2010年1月1日实现ODS生产和消费的同步淘汰。
药用气雾剂中作为分散剂和抛射剂使用的氯氟化碳类物质(以下简称CFCs),是《保护臭氧层维也纳公约》中规定的2010年前淘汰的ODS。为履行我国政府承诺,保证淘汰计划的顺利实施,国食药监注[2006]279号“关于停止使用氯氟化碳类物质作为药用气雾剂辅料有关问题的通知”中,2007年7月1日起气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料,此前所生产的CFCs作为药用辅料的外用气雾剂、进口制剂可流通使用至药品有效期止。为执行《国家方案》而淘汰CFCs类物质,药品生产企业更改药用气雾剂中的药用辅料的或者更改剂型的,按照《药品注册管理办法》相关规定提出注册申请。基于国食药监注[2006]279号文的要求,今后使用CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂可能更换辅料,或改剂型为喷雾剂。
因为国食药监注[2006]279号的要求,现在陆续有企业对气雾剂进行抛射剂改变,或不使用抛射剂,将气雾剂改为喷雾剂的申报,而企业最关心的是这些改变对临床是如何要求的,免临床还是需要进行临床研究。
二、气雾剂、喷雾剂的定义
中国药典2005年版对气雾剂、喷雾剂的定义为:系指药物以特殊装置给药,经呼吸道深部、腔道、粘膜或皮肤等全身或局部作用的制剂。该类制剂的用药途径分为吸入、非吸入和外用。
气雾剂,系指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同装于具有特制的阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出,用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。
喷雾剂,系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中,使用时借助手动泵的压力、高压气体、超生震动或其他方法将内容物呈雾状释出,用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。
本文中的气雾剂、喷雾剂是指吸入气雾剂(MDi)、吸入喷雾剂(Nebulizers)。
三、对吸入制剂审评的考虑
从中国药典对气雾剂、喷雾剂的定义可看出,吸入剂可用于全身用药(药物吸入经胃肠道入血,也可经肺泡上皮吸收入血),如胰岛素吸入雾化吸入剂,治疗哮喘的药物;也有吸入制剂作为局部应用的,如用于过敏性鼻炎治疗的鼻吸入剂。
吸入制剂使用方便,可靠耐用,药液不宜被细菌感染等优点广泛使用,但存在启动就吸入不协调、病人个体差异大、药物在口咽部有大量沉积的特点。
喷雾剂能使较大剂量剂量的药物到达肺深部,避免了药物和抛射剂不相容以及吸入和启动不协调等。
由此可看出,气雾剂、喷雾剂在肺类的沉积是不一样的,因此对其改剂型或改变辅料,审评中的主要考虑:
1.不用抛射剂,气雾剂改变剂型,按新药要求。
2.只改变已上市气雾剂的抛射剂,按补充申请要求。
FDa对局部作用的鼻吸入制剂的要求:1)对局部起作用的鼻腔吸入用溶液剂,在药学一致、包装与密闭系统与上市药品可比的前提下,需用体外试验证明与上市药品的等效性。2)对局部起作用的鼻腔吸入用非溶液剂,在药学一致、包装与密闭系统与上市药品可比的前提下,①如果可以进行药物的血药浓度测定,用体外试验+验证局部作用的临床试验或人体PD试验+验证全身安全性的以PK方法进行的BE研究,用三种方法证明与上市药品的等效性。②如果不能检测药物的血药浓度,用体外试验+验证局部作用的临床试验或人体PD试验+验证全身作用的临床试验或人体PD试验,用三种方法证明与上市药品的等效性。
欧盟在吸入喷雾剂及进口吸入产品临床研究的考虑要求:1)在药品同时满足:药品含有相同的活性原料药、活性药物的物理状态相同、释药量相同、剂型相同、吸入装置在影响药品性能的所有部分完全相同、辅料在质和/或量上的差别对患者的吸入行为没有影响,可仅进行体外对比试验。2)特殊情况下,在健康人及患者中可采用PD或PK研究证明治疗等效。3)如果不能证明与已批准的药品均有治疗等效性,必须进行一项完整的Ⅲ期临床试验。
从FDa及欧盟的要求,我们可以看到,即使局部应用的鼻气雾剂,也需要进行临床试验来考虑每个品种的疗效,虽然对在美国、欧盟都要求进行临床研究的背景资料不清楚,但可以反映出,这种剂型改变,只通过体外的药学方面的控制,还不能完全反映药物临床方面的差异。
基于上述认识,我们认为
1.一般情况下,改剂型的品种应进行相应的临床试验。
2.对于气雾剂改变抛射剂的补充申请,可能因改变药物的粒子大小,影响药物在肺部的沉积量和药物的吸收。对此可从辅料改变药学对比研究情况、药物是经肺全身作用、经鼻局部作用(溶液型、非溶液型)等不同的情况考虑临床试验的必要性。
四、小结
上述对气雾剂改变抛射剂、或改剂型的审评考虑,是我们目前在审评工作中的体会和认识,希望与研究单位交流讨论,不代表药审中心目前对此类品种处理的共同原则。