审评三部 魏农农
【摘要】本文对中国药典2005版收载的抗生素品种与中国药典2000版进行了比较,并对这些抗生素品种的特点及采用的新技术、新方法进行了初步的归纳总结。
中国药典2005版(以下简称CP2005)于2005年7月1日正式执行,这版药典总的来说在品种的收载情况和对已有品种的技术要求方面,均较CP2000有了较大的变化。下面笔者通过资料的收集、比较,对CP2000、CP2005收载的抗生素在品种收载情况及新技术的应用情况作一小结。
1、CP2005抗生素收载品种的主要变化
CP2005新增加76个抗生素品种及制剂,其中18个为喹诺酮类抗生素。具体为:甲磺酸培氟沙星(原料、片剂、胶囊、注射液、粉针),氟罗沙星(原料、片剂、胶囊),氧氟沙星(胶囊、眼膏、滴眼剂、滴耳剂),环丙沙星,依诺沙星,诺氟沙星乳膏,司帕沙星(原料,片剂,胶囊),头孢地尼(原料、胶囊),头孢替唑钠(原料、粉针),头孢硫醚(原料、粉针),吉他霉素(原料、片剂),麦白霉素(原料、片剂),硫酸小诺霉素(原料、片剂、注射液、口服溶液),硫酸依替米星(原料、注射液、粉针),更昔洛韦(原料、粉针、注射液),利巴韦林(口服溶液、含片、胶囊、片剂、粉针、注射剂),阿昔洛韦(片剂、胶囊、乳膏、咀嚼片、颗粒剂、滴眼剂、粉针),泛昔洛韦(原料、片剂、胶囊),伐昔洛韦(原料、片剂、胶囊),阿奇霉素(分散片、颗粒),罗红霉素(分散片、干混悬剂),琥乙红霉素(分散片、胶囊),克拉霉素(颗粒),盐酸米诺环素(原料、片剂、胶囊),盐酸柔红霉素(原料、粉针),卞星青霉素(原料),青霉素V钾(胶囊),美罗培南(原料、粉针),替硝唑(原料、胶囊、注射液),氟康唑(片剂),穿琥宁(原料、粉针),硫酸多粘菌素B(原料、粉针)。
从收载的品种和剂型看,基本体现出这几年抗生素申报情况。例如,这几年申报量较大的品种有:甲磺酸培氟沙星、头孢地尼、更昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、阿奇霉素、盐酸米诺环素、穿琥宁等。
2、CP2005抗生素品种增修订项目的特点
除在收载品种数量上的补充外,CP2005对在CP2000已收载的183个抗生素品种和制剂中的132个品种的方法或检查项目进行了修订。对抗生素的检查方法或项目进行了修订,最明显的方法的变化就是广泛采用hPLC法代替TLC法,对大环内酯类抗生素有关物质的检查由CP2000的TLC法修订为hPLC法。如罗红霉素有关物质的检查在CP2005中采用hPLC法。通过上述检查方法的修订,对抗生素的检查方法以及检测条件进一步与USP或EP靠近。
1) 有关物质检查
单组分抗生素中除哌拉西林、妥布霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸核糖霉素、硫酸西梭霉素等少量品种外,基本上都制定了的有关物质检查。此外对原有品种有关物质检查方法和条件进行了修订。如:头孢羟氨苄、头孢氨苄、克拉霉素、盐酸四环素、罗红霉素等的有关物质检查方法由原来的TLC法修订为hPLC法。对于阿莫西林、阿莫西林钠、克拉维酸钾、头孢唑啉钠、头孢克罗、头孢地尼由原来的hPLC等梯度洗脱变为梯度洗脱,而且有关物质限度的要求与进口同品种一致。对某些抗生素特定杂质进行检查,比国外药典要求严格。如采用hPLC法测定氯霉素原料药中氯霉素二醇物的同时对对硝基苯甲醛进行测定,并要求其限度不超过0.5%。对舒巴坦中舒巴坦青霉胺的检查把国外的主成分自身降解对照法改为校正因子法,通过对上述抗生素有关物质检查方法和条件的修订,对抗生素质量控制的提高有明显的意义。
2) 高分子杂质检查方法的扩大应用
随着β－内酰胺类抗生素中高分子聚合物检查方法的不断改进和完善，CP2005对11个头孢类抗生素的21个品种高分子聚合物进行了检查和限定,较CP2000的4个品种有了明显的提高,不仅促进了这些抗生素的质量,也保证了这些抗生素在临床使用中的安全性,这也是我国药品检验的科研成果转化为生产力的具体体现,在国际上属于创新。
3) 含量测定
采用蒸发光散射作为检测器检查氨基糖甙类抗生素的组分及含量,如硫酸依替米星、奈替米星、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素等。采用比浊法测定庆大霉素效价,不仅解决了杯碟法测定庆大霉素效价误差大的问题,而且为解决多组分抗生素效价测定困难开拓了新的思路。大环内酯类抗生素如克拉霉素和罗红霉素的含量测定由原来的微生物效价法修订为hPLC法。去甲万古霉素的纯度检查与含量测定均采用hPLC法代替CP2000的微生物效价法。
除此之外,CP2005在细菌内毒素和异常毒性检查方面也有较明显的修订。如静脉给药的抗生素除硫酸链霉素外的氨基糖甙类抗生素、克林霉素、头孢曲松、盐酸去甲万古霉素、硫酸卷曲霉素、放线菌素B已经取消了异常毒性检查。在细菌内毒素检查方面,除头孢替唑钠、头孢噻吩钠、盐酸去甲万古霉素、盐酸四环素、硫酸多粘菌素B等少数及各品种还采用家兔法测定热原,其它静脉给药途径的抗生素基本上采用细菌内毒素法来检查污染的发热性物质。
以上是笔者对CP2005版中抗生素品种特点和新技术新方法的应用进行了简单的归纳和总结,希望这些内容对药品注册申请人有所启示和帮助。