张杰左晓春彭健
迄今为止,胰岛素使用途径仍为皮下注射。由于胰岛素须终生用药,长期每日注射给患者带来一定的心理和身体影响。 因此国内外的研究者正致力于非注射胰岛素制剂的开发 。所研究制剂的给药途径除肺部吸入外,还有口腔给药、直肠给药、透皮吸收给药以及滴眼剂等 ,但研究的较为成熟的是经肺吸入制剂。
一、国外研究和开发概况
国外从 70 年代开始有非注射胰岛素制剂的研究报道,但至今尚未有该类制剂批准上市。1、肺部吸入剂:研究的有干粉粉雾剂、液体雾化剂等,相对较为成熟,已进入Ⅱ或Ⅲ期临床试 验阶段。作用机理是胰岛素通过肺泡吸收至全身,肺部吸收面积大,约100平方米,由于 胰岛素需要达到肺泡,其 制剂粒度要求小于5μm,或1-5μm控制在95%以上。这类制剂对于皮下制剂的相对生物利用度在10%至20%左右,安全性关注问题是长期或终身用药对肺功能的影响。
2、口腔喷雾剂: 不够成熟,吸收面积小且需加促进剂,报道的相对生物利用度在8%左右,临床资料非常有限, 安全性关注问题是对 口腔粘膜刺激性。
3、鼻喷剂: 90年代初曾有诺和诺德鼻制剂生物利用度的研究报道,但近期文献检索未见进一步的报道。鼻腔吸收面积小,安全性关注问题是鼻黏膜刺激性。
二、国内研发情况
已有胰岛素吸入粉雾剂、胰岛素口腔喷剂和胰岛素喷鼻液申报。
三、非注射胰岛素制剂人体生物利用度试验方法
该类制剂的研究需要解决的一个重要问题是新制剂吸收情况,因为胰岛素本身的疗效和安全性研究已经非常清楚,新制剂改变了给药途径,因此新的给药途径的制剂能否吸收、吸收程度和速度是多少是首先需要回答的问题。
研究胰岛素生物利用度的方法有以下几种:
正常血糖胰岛素钳夹技术(抑制内源性胰岛素分泌)
control day method,通过测定C肽估算内源性胰岛素生长抑素输注(抑制内源性胰岛素分泌)
同位素125i标记胰岛素
Ⅰ型糖尿病人(无内源性胰岛素分泌)
下面介绍前两种方法:
1.正常血糖胰岛素钳夹技术
该方法建立两条静脉通路,一条以固定速度输注胰岛素,使血浆胰岛素水平迅速升高并保持在优势浓度( 100μm/ml),另一条输注葡萄糖,使血糖保持在一定的范围内(不超过5mmol/L),此时身体内源性胰岛素的分泌受到抑制。可以比较准确计算外源性胰岛素的量。
诺和诺德公司开发了胰岛素肺部液体粉雾吸入剂,其生物利用度的研究方法就是采用的正常血糖胰岛素钳夹技术[1][4],试验如下:
健康人或非吸烟的2型糖尿病患者,以皮下注射剂作为比较,肺吸入制剂和皮下制剂各设置三种剂量,观察药代动力学(PK)和药效动力学(PD)指标, PK包括血清胰岛素aUC、Tmax,相对生物利用度;PD包括血糖灌注率的aUC 、Tmax,相对生物有效性。结果吸入制剂的剂量与药代参数、药效参数关系为线性 ,吸入剂Tmax明显小于皮下注射,表明吸入制剂吸收快于皮下制剂,确立了肺吸入给药与皮下给药剂量换算关系,吸入制剂相对于皮下制剂的生物利用度在10-20%之间。
2. 对照日方法(control day method)[2][3]
本方法原理为:血清胰岛素的测量值是内源和外源胰岛素的叠加。胰岛细胞分泌胰岛素原,后者分解为内源性胰岛素+ C-肽,而内源胰岛素和C-肽是等分子存在的,通过测定C-肽估算内源性胰岛素,从而计算外源性胰岛素的量,既非注射制剂的吸收量。
该方法适用于内源性胰岛素相对于外源性胰岛素的量来说非常小的情况下。
以皮下制剂为对照,计算相对生物利用度。
试验流程:试验设空白对照日,试验日(R)及试验日(T),每次试验间隔7天。
试验取样点: t 0、t1、t2、t3、t4、…tn
试验控制:各对照日、试验日的试验开始时间保持一致,取样点的时刻基本保持一致。
观察指标:各取样点的血糖、血清胰岛素和C-肽值
根据各受试者空白对照日的试验数据,分别计算各时点的血清胰岛素/C-肽比率(F(t))。
F(t)=iRi(t)/C-P(t)
●根据各受试者试验日(R,T)的试验数据,及空白对照日相应时点的F(t),分别计算各相应时点的外源胰岛素水平。
iRiEXO(t) = iRiOBS(t)-F(t)×C-POBS(t)
四、临床试验研究方法[4]
胰岛素肺部给药制剂在国外已进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。临 床研究方法为:入选1型和/或2型糖尿病病人,采用随机平行对 照试验;给药方法:试验组三餐前用吸入制剂,晚上再加用一次长效胰岛素皮下注射,对照组为餐前半小时用皮下注射制剂,每天2-3次,晚上再加用一次长效胰岛素皮下注射; 疗程有3个月、6个月、1年不等;观察指标为hba1c、FBG、PBG等。疗效判断主要指标为hba1c;Ⅱ、 Ⅲ期临床试验结果:hba1c(试验结束时与给药前数值比较) 下降0.6%-0.7%, 下降至〈7%或〈8%,吸入制剂和皮下制剂组相似。空腹血 糖以及餐后2小时血糖,两组均有非常显著性的下降。吸入制剂组比皮下注射制剂组起效 快。 吸入制剂组患者肺功能未出现明显改变,但有轻中度咳嗽,低血糖的发生率少于皮下制剂组,胰岛素抗体产生率高于皮下注射剂,胰岛素抗体水平与疗效和安全性的关系尚不清楚。
虽然非注射胰岛素 制剂的研究引起了广泛的关注,但是由于改变了给药途径,这些制剂面临吸收有限、成本高以及对吸收局部的损害乃至可能对肺功能带来影响等问题,其上市时间还是一个未知数。
参考文献:
1. insulin administration via the aerodose(TM) inhaler: comparison to subcutaneously injected insulin。Diabetes 49,2000。
2. Owens D.R . human insulin :clinical pharmacological studies in normal man。 MTP Press,1987。
3、intranasal administration of insulin with phosolipid as absorption enhancer 。 Diabetic Medicine,1992;9 :335-340。
4、第38界欧洲糖尿病年会论文集。
类别:审评四部