一、 会议背景
1、本品的研发背景:盐酸二甲双胍和格列本脲的复方制剂由Bristol-Myers Squibb公司研制,于2000年8月由FDa批准在美国上市,商品名""Gluconance""。 本品中格列本脲为磺酰脲类抗糖尿病药物,其主要作用为刺激胰岛素分泌;盐酸二甲双胍 为双胍类抗糖尿病药物,主要作用于胰岛外组织,抑制肠吸收葡萄糖,增加外周组织对葡 萄糖的利 用,减少肝糖元异生,从而达到降低血糖的作用,同时还具有降低胰岛素抵抗的作用。本品中两种组分的作用机制不同,联合应用可起到协同的作用,可有效地发挥控制血糖作用。
本品国外上市的规格有盐酸二甲双胍/格列本脲:250mg/1.25mg,500mg/2.5mg,500mg/5mg的片剂。批准的适应症为:1、作为首选用于经饮食控制和体育锻炼 不能有效控制血糖的2型糖尿病人;2、作为二线药物用于治疗经饮食、锻炼、磺酰脲类药物不能有效控制血糖的2型糖尿病人;单用二甲双胍不能有效控制血糖的2型糖尿病人。
2、本品的申报情况:
自2001年6月以来,我中 心共承接复方盐酸二甲双胍片及胶囊(由格列本脲与盐酸二甲双胍组成的复方制剂)品种98个(以收审号计),目前已送局27个,完成审评10个,发补7个,其余在审评中。
为保证审评工作质量、统一审评尺度,保证审评工作的整体性、协调性,管协部组织召开 了本品审评协调会。
二、会议议题:
本次会议的议题主要围绕二个方面展开:
1、药学方面:名称的规范性,规格的合理性,格列本脲粒度与吸收的关系以及由此引发的制备工艺、溶出度技术要求,有关物质技术要求。
2、临床方面:
⑴如何进行临床研究:结合本品主药之一格列本脲吸收问题及糖尿病用药的评价特点,明确该类制剂宜进行临床实验或是生物利用度研究。
⑵对照药的选择:本品为复方制剂,且申报的规格有差异,如何科学合理地选择对照药。
三、会议讨论情况及结论:
(一) 药学方面
1.药品名称:目前申报 的名称有:双胍本脲片;本脲双胍片;格脲甲胍片;复方盐酸二甲双胍片;复方二甲双胍 片;复方盐酸二甲双胍片( 1号)、(2号);格列本脲盐酸二甲双胍片;格列本脲二甲双胍片;盐酸二甲双胍格列本脲胶囊;复方格列本脲片;复方格列本脲二甲双胍片;复方格列本脲盐酸二甲双胍片等; 鉴于申报名称达十多种,建议请申报单位在临床研究期间向药典会命名委员会申请对本品名称确定。中心在申报生产资料审评时一并统一。
2.规格:本品申报 规格有四种,分别为:盐酸二甲双胍/格列本脲(mg):250/1.25;250/2.5;500/ 2.5;500/5.0;其中250/1.25,500/2.5;500/5.0为FDa批准的规格,250/2.5为新增规格。要求申报新规格的品种应提供规格依据。
3.制备工艺: 国外专利文献报道,磺酰脲类药 物的粒度与生物利用度有相关性,格列本脲与盐酸二甲双胍组成复 方制剂后,格列本脲的粒度范围直接影响复方制剂口服生物利用度。国外已上市同品种的性状描述中明确写明格列本脲的粒度范围,5%不得大于6um,50%不得大于7-10 um,75%不得大于21 um。鉴于国内申报单位大多数未对格列本脲的粒度加以考虑, 经讨论后确定要求申报单位关注本品格列本脲原料药的粒度,要求申报单位考虑微粉化工艺、固定原料药的粒度、并订入原料药内控标准,以保证质量的一致性。
4.溶出度: 原已完成的审评意见中曾要求申报单位“根据FDa 提出的GUiDaNCE GLYBURiDE iN ViVO BiOEQUiVaLENCE aND iN ViTRO DiSSOLUTiON TESTiNG 的溶出条件进行处方筛 选等项研究,并与国外上 市片剂进行比较”,通过对部分品种研究结果分析并经讨论后认为:中国药典2000年版盐酸二甲双胍片的溶出条件可以评价本品体外溶出行为,不必要求申报单位按照FDa的 GUiDaNCE GLYBURiDE iN ViVO BiOEQUiVaLENCE aND iN ViTRO DiSSOLUTiON TESTiNG 的溶出条件进行溶出试验。
5.有关物质: 鉴于二甲双胍中有关物质双氰胺的毒性,本复方制剂除控制格列苯脲中的有关物质外,应重点控制盐酸二甲双胍的有关物质--双氰胺。 目前申报 的研究方法有两种:中国药典2000版“盐酸二甲双胍原料”方法—TLC法(限度0.04%);BP2000版“盐酸二甲双胍片”方法—hPLC法(限度0.02%)。
关于有关物质的 研究,要求申报单位临床前应重点评价方法的可行性,对检测方法及限度暂不作统一。建议临床研究期间积累上述两种方法对比的试验数据,将有关物质检查定入生产用质量标准。
(二)临床方面
目前,基于临床研究的目的不同,已完成审评的品种的审评结论分别为:临床试验和人体生物利用度比较试验。
会议讨论认为:对于本品临床研究除考虑新药的类别外,还必须同时考虑本品的立题依据的合理与否。 该复方制剂的立题依据可从三个角度审评:⑴作为 仿制国外上市产品;⑵由单方制剂改为复方制剂,用药方便,提高患者的依从性;⑶评价 该复方药物的疗效、是否具有协同作用,可提高疗效。如从第⑴种情况考虑进行 临床研究时,应与国外上市片进行生物利用度比较试验;第⑵种情况,应与以组成复方的单药为对照,进行人体生物利用度对比试验;第⑶种情况,则应通过临床试验确证其疗效。
基于上述情况综合评价,本品并非完全意义上的仿制品种,加之格列本脲粒度影响生物利用度的文献依据,临床研究宜通过人体生物利用度比较试验验证本品的生物等效性,同时该研究结果亦可弥补体外方法无法全面评定本复方制剂处方及工艺的合理性之欠缺,为本品组方及工艺的合理性评价提供依据。
鉴于国外上市的复方盐酸二甲双胍制剂未获进口,本品生物利用度试验的对照药建议选用二种单药联合用药。
管协部
2002年9月19日
类别:审评管理与协调部