审评三部 李娅杰
2006年8月20日,基于引导研发者科学研发、帮助评价者建立更全面的抗艾滋病药物评价体系的目的,药品审评中心举办了一次“抗艾滋病药物研究和评价专题研讨会”。会上有关专家作了《抗艾滋病药物临床试验设计中应注意的问题》的讲座。
该讲座内容翔实、例证生动,对于抗艾滋病药物研发及评价者来说很有帮助。现将我作为一名听众从该讲座中学习到的知识与大家分享,同时也将我对抗艾滋病病毒药物临床试验设计的一些思索与疑问提出,希望大家批评指正,同时希望收到对疑问的解释与回答。
一、讲座内容
该讲座首先对艾滋病治疗进行了系统回顾。指出由于艾滋病是一种可以控制的慢性病毒性疾病,而抗艾滋病病毒(hiV)单药治疗极易产生耐药,因此现阶段抗hiV治疗主张联合、足量、长期用药,避免中途停药;而高效抗病毒治疗(haaRT)疗法失败原因主要为药物毒性(58%)、依从性差(20)、药物抵抗(14%),提示目前新抗hiV药物研发应向减毒、合理复方、减少耐药方向发展;指出目前公认的疗效评价指标包括hiV载量、CD4+细胞计数和临床症状体征,而病毒载量是抗hiV治疗最重要的评价指标。
讲座重点归纳了目前国内临床试验设计中应考虑的问题,内容涵盖Ⅰ、Ⅱ期临床试验目的、受试者选择、监测指标、用药方案的确定、对照和疗程的确定,Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的异同等。指出为保护艾滋病患者的权益,Ⅰ期临床试验应选择hiV阴性健康志愿者;根据Ⅰ期健康志愿者试验结果选择hiV阳性初治患者进行短时间的单药药代、药效学试验,了解hiV/aiDS与健康志愿者的差异及试验药物的抗hiV活性,初步确定单药试验剂量、给药间隔;在此基础上进行联合用药设计;列举了符合上述设计思路的某NNRTi国际多中心临床试验Ⅰ、Ⅱ期临床试验方案。
二、关于抗艾滋病病毒药物临床试验设计的思索
通过倾听讲座及对有关文献的调研,笔者对抗hiV药物临床试验设计中的部分问题形成一定认识,在此提出,请读者指正。
1、由于抗hiV药物的特殊性,耐受性试验受试者选择健康人还是aiDS患者?是否需要进行多次耐受性试验?其目的为何?试验持续多长时间?
由于艾滋病目前已不认为是“不治之症”,而且抗hiV单药治疗极易产生耐药性,因此从保护艾滋病患者的权益角度出发,抗hiV药物耐受性临床试验应选择hiV阴性健康志愿者。但如果所试验的药物会引起一些较为严重的安全性方面问题,不适于在hiV阴性健康受试者中开展该项研究时,只能选择hiV感染患者。
由于多次耐受性试验可以观察到药物短期连续应用中可能出现的安全性问题,是单次耐受性试验无法替代的,因此抗艾滋病药物一般应进行多次耐受性试验。
2、健康人和艾滋病患者的药代特点是否相同?抗hiV药物是否需要进行两种人群的药代研究?何时进行?
由于艾滋病患者的免疫功能存在异常,健康人和各期艾滋病患者的药代特点可能均存在差异,因此抗hiV药物研发过程中应进行两种人群的药代研究。一般来说,正确分析各期艾滋病患者的药代特点对合理设计抗hiV药物临床试验中的给药方案非常有帮助。
3、如何设计剂量探索试验,是选择单药进行还是联合用药?
应在Ⅱa期临床试验阶段选择少量初治艾滋病患者进行短时间的试验药单药药代和药效观察,在此基础上初步确定试验药的给药剂量和给药间隔;而后在联合用药阶段最终确定合理剂量。确定临床应用剂量的判断指标与疗效指标一致,主要为病毒载量。
4、Ⅱ、Ⅲ期临床试验受试者如何选择?
对不同疾病程度的艾滋病患者,药物的安全性和有效性反应会不同,因此理论上Ⅱ、Ⅲ期临床试验受试者最好选择不同疾病状态的艾滋病患者。
三、讨论
由于国内真正意义上的创新性抗hiV化学药物进入临床试验阶段的较少,且均未进入Ⅱb期、Ⅲ期临床试验,大家对抗hiV药物临床试验设计和审评实际经验较少。因此,针对抗hiV药物临床试验的设计笔者尚有许多不明确之处,在此提出与大家探讨:
1.多次耐受性试验持续时间应如何考虑?2.是否需进行各期艾滋病患者的药代研究3.如何进行剂量探索试验?4. 由于抗hiV治疗单药极易产生耐药,因此临床多采用2-3种不同作用机制的抗hiV药物联合治疗。那么联合用药的设计如何考虑,选择那种药物作为联合用药?5. ⅡⅢ期临床试验对照药的如何选择?6. Ⅲ期临床试验试验观察总时间应多长?……
目前创新性抗hiV化学药物研发日新月异,新靶点药物随时会出现,因此针对抗hiV药物临床试验设计的问题会层出不穷,有待我们去进一步调研和思考。